ژنتیک سرطان

[پیمان هادی فرکوش]

ژنتیک سرطان

(قسمت اول)

---

سرطان امروزه یکی از شایع ترین و مهلک ترین بیماری ها است. آمار نشان می دهد که سرطان علت بیش از 20 درصد مرگ ها است و در کشورهای پیشرفته بیش از 10 درصد کل هزینه ی مراقبت های پزشکی را به خود اختصاص می دهد. سرطان در صورتی که در مراحل پیشرفته تشخیص داده شود، غالباً کشنده است. تشخیص زودرس و درمان به ‌موقع، اهمیت حیاتی دارد و شناسایی افراد در معرض خطر ابتلا به سرطان پیش از ایجاد تومور (Tumor) و متاستاز (Metastasis) آن، یکی از اهداف مهم تحقیقات سرطان است.

---

در سرطان، به دلیل پیدایش مجموعه ای از تغییرات ژنی پایه در سلول، رفتار سلولی دستخوش تغییر و انحراف می شود. سلول سرطانی، در واقع از منظر رفتار و محتویات سلولی، بیشتر به سلول نابالغ شباهت دارد. انواع متفاوتی از سلول های بدن می توانند سرطانی شوند. سلول سرطانی از جهات زیادی با سلول سالم یا غیرسرطانی تفاوت‌ آشكار دارد. این تغییرات بر كنترل رشد سلول، شكل، ارتباطات بین سلولی، تركیبات غشای سلولی، ساختار اسكلت سلولی، ترشح برخی پروتئین ها، بیان ژنی، مرگ سلولی و... اعمال می شود.
سرطان بیماری واحدی نیست، بلکه بیشتر نامی است که برای توصیف انواع نئوپلازی ها (Neoplasia) به کار می‌رود. نئوپلازی نوعی روند بیماری است که با تکثیر کنترل نشده ی سلولی، منجر به ایجاد یک توده یا تومور می شود. سلول‌ها با گذر از چرخه‌ی سلولی و انجام تقسیم میتوز افزایش می یابند، در حالی‌که فرسایش به علت مرگ برنامه ریزی شده سلولی، از طریق نوعی روند طبیعی قطعه قطعه شدنDNA و خودکشی سلولی که به آن آپوپتوز (Apoptosis) اطلاق می‌ شود، سلول‌های غیرعادی و معیوب را از یک بافت خارج می کند. در نئوپلازی این تعادل از بین رفته، آپوپتوز صورت نمی گیرد و سلول ها به نوعی نامیرا می شوند.

به ‌هرحال برای اینکه تومور (نئوپلاسم) را سرطان محسوب کنیم، باید بدخیم باشد، یعنی، تومور قابلیت تهاجم به بافت های مجاور یا گسترش به نواحی دورتر را داشته ‌باشد. به عبارت دقیق تر قابلیت متاستاز داشته باشد.
تومورهایی که این قابلیت‌ را نداشته باشند، سرطانی محسوب نمی شوند بلکه به عنوان تومور خوش خیم شناخته می شوند، اگرچه اندازه و محل قرارگیری آن ممکن است برای بیمار چندان خوش‌آیند نباشد.

سلول های سرطانی كه منشأ خونی ندارند هم، قادرند به داخل رگ های خونی مجاور نفوذ كنند و از طریق خون یا سیستم لنفاوی به بافت های دیگر در نقاط دیگر بدن سرایت كنند و در محل جدید نیز به رشد بی‌رویه ی خود ادامه ‌دهند تا سلول های سرطانی را جایگزین سلول های سالم كنند. این فرایند را متاستاز می نامند

اساس ژنتیکی سرطان

صرف‌ نظر از اینکه سرطان به صورت تک‌گیر در یک فرد، یا به‌ طور مکرر در چندین تن از اعضاء فامیل، به صورت یک صفت ارثی رخ ‌دهد، نوعی بیماری ژنتیکی محسوب می شود. اختلال در عملكرد انواع مختلفی از ژن‌ها، در سرطانی شدن سلول ها، دخالت دارد.
این‌ ژن‌ها عبارتند از:
· ژن هایی که در سامانه ی پیام رسانی و تکثیر سلولی دخالت دارند
· ژن های تنظیم کننده ی چرخه‌ی تقسیم سلولی (میتوزی)
· ژن های مربوط به اجزاء اسکلت سلولی دخیل در حفظ مهار تماسی
· ژن های مربوط به کنترل آپوپتوز
· ژن های سرکوب‌گر تومور و آنهایی که سامانه ترمیم DNA سلول و جهش های ژنی یا موتاسیون را بر عهده دارند
· آنكوژن ها (Oncogene) كه به صورت پروتوآنكوژن وجود داشته و فعال شدن آن‌ها باعث سرطانی شدن سلول می شود.

متاستاز؛ پیش‌روی سرطان به نقاط دیگر بدن

سرطان معمولاً غده یا تومور ایجاد می‌كند، اما در بعضی سرطان ها از قبیل سرطان خون (لوسمی)، غده به وجود نمی آید، بلكه سلو ‌های سرطانی در خون و اعضاء خون ‌ساز بدن قرار گرفته، از این طریق به بافت ها و اندام های دیگر منتقل شده و در آنجا تومور ایجاد می كنند.

سلول های سرطانی كه منشأ خونی ندارند هم، قادرند به داخل رگ های خونی مجاور نفوذ كنند و از طریق خون یا سیستم لنفاوی به بافت های دیگر در نقاط دیگر بدن سرایت كنند و در محل جدید نیز به رشد بی‌رویه ی خود ادامه ‌دهند تا سلول های سرطانی را جایگزین سلول های سالم كنند. این فرایند را متاستاز می نامند. اگر سلول های سرطانی روده به كبد سرایت كرده و در آن جا تومور ایجاد كنند، آن‌ را سرطان روده می نامند نه سرطان كبد.

---

منابع:

Spiro SG, Silvestri GA (2005) One hundred years of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 172: 523–529.

Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer.2008, CA Cancer J Clin, Vols. ;58:71–96, pp. 71–96.

[پیمان هادی فرکوش]

ژنتیک سرطان

(قسمت دوم)

---

علل پیدایش سرطان، به وجود آمدن اختلال در کار برخی ژن‌ها می باشد که در این مقاله به آن اشاره می شود. از این رو، شناسایی ژن های دخیل در هر سرطان به یافتن روش های مناسب تر و مۆثرتر درمانی کمک می‌کند.

---

برخی سرطان ها ممکن است در بستگان بیمار هم اتفاق افتد. به این صورت که پیشینه ی ژنتیكی یک سرطان خاص در میان خویشاوندان هم وجود داشته باشد، که به این دلیل خطر ابتلا به سرطان را در نزدیکان بیمار افزایش می دهد. طبق آمارهای جهانی تا کنون تنها 5 تا 10% سرطان ها، ارثی برآورد شده است. در میان این نوع سرطان های فامیلی یا ارثی، حدود 50% ناهنجاری مندلی وجود دارد که خطر ابتلا به سرطان را افزایش می دهد به این دلیل که در برخی سرطان ها وقوع جهش در یک ژن منفرد می تواند عامل اصلی این بیماری باشد. بعضی سرطان های معده، پوست و خون، می توانند از این نوع باشند. در برخی خانواده ها حتی در غیاب طرح توارث مندلی، خطر وقوع سرطان بیشتر از حد متوسط است. به عنوان مثال افزایش بروز سرطان ممکن است در بستگان درجه یک بیماران، 2 تا 3 برابر بیشتر مشاهده شود. این امر نشان دهنده‌ی پیچیدگی سرطان هاست، که از مجموعه عوامل ژنتیکی و محیطی ناشی می‌شود.

ژن های دخیل در سرطان به سه گروه تقسیم می‌شوند: آنکوژن ها، ژن های سرکوب‌گر تومور، ژن های ترمیمی DNA آنکوژن ها، اغلب آلل‌های جهش یافته ی (فعال شده) یک دسته از ژن های طبیعی سلول به نام پروتوآنکوژن ها هستند ولی می توانند ژن هایی نظیر دسته ی رمزگردان تلومراز یا ژن های متوقف کننده‌ی آپوپتوز هم باشند. آنکوژن، نوعی ژن جهش یافته است که عملکرد یا بروز تغییر یافته‌ی آن موجب تحریک غیرطبیعی تقسیم و تکثیر سلولی می شود.جهش فعال کننده می تواند در خود آنکوژن، در عناصر تنظیم کننده ی آن و یا حتی در تعداد نسخه های ژنومی آن باشد، که می تواند به عملکرد تنظیم نشده یا بروز مفرط فرآورده ی آنکوژنی بیانجامد. آنکوژن ها اثری غالب در سطح سلولی دارند، یعنی وقتی یک آلل جهش یافته ی منفرد فعال شود یا بروز مفرط پیدا کند، برای تغییر دادن فنوتیپ سلول از طبیعی به سرطانی، کافی است.

تکثیر شدید و افسار گسیخته، نهایتاً به یک سلول جهش یافته امکان می دهد تا به یک بیماری کشنده تبدیل شود. در حالی که برخی جهش ها باعث می شوند یک سلول در بین توده ی عظیم سلولی عملکرد خود را از دست بدهد و در نهایت بمیرد

آنکوژن ها اغلب نتیجه‌ی جهش های فعال کننده هستند، که با تحریک تکثیر سلولی، افزایش خون رسانی به تومور و مهار آپوپتوز، زمینه ی سرطانی شدن سلول‌ها را فراهم می آورند.
ژن های سرکوب‌گر تومور، همان طور که از نام آنها پیداست، با تنظیم رشد و فعالیت های دیگر سلول، از ایجاد سرطان جلوگیری می کنند. از دست رفتن عملکرد پروتئین های رمزگذاری شده توسط ژن های سرکوب گر تومور، منجر به تقسیم سلولی افسار گسیخته، رشد غیر عادی سلولی و یا آپوپتوز ناقص خواهد شد.
ژن های ترمیمی DNA این ژن ها از طریق ترشح پروتئین های متفاوت، زمینه ی ترمیم DNA آسیب دیده را فراهم می‌کنند. اما زمانی که خود این ژن های ترمیمی آسیب ببینند، سلول، توانایی ترمیم خود را از دست داده و اختلالات ژنتیکی و عدم ترمیم DNA منجر به ایجاد سرطان می شود.

جهش ها غالباً هنگام تقسیم سلولی رخ می دهند و آنکوژن ها و ژن های سرکوب‌گر تومور، به طور ارثی نسبت به ژن های دیگر قابلیت جهش بیشتری ندارند. آنچه که جهش های سرطانی را از سایر انواع جهش ها متمایز می سازد، تقویت شدید تکثیر سلول و یا بقای سلول حاصل از جهش است. این دقیقاً فنوتیپ یک سلول سرطانی است.
تکثیر شدید و افسار گسیخته، نهایتاً به یک سلول جهش یافته امکان می دهد تا به یک بیماری کشنده تبدیل شود. در حالی که برخی جهش ها باعث می شوند یک سلول در بین توده ی عظیم سلولی عملکرد خود را از دست بدهد و در نهایت بمیرد. این پدیده هیچ تاثیر فنوتیپی نخواهد داشت. زیرا در یک اندام یا بافت، از دست رفتن یک یا چند سلول، ضایعه ی غیر قابل جبرانی محسوب نمی شود.


منابع:

Croce CM. Oncogenes and cancer. (2008) N Engl J

Yokota J. Tumor progression and metastasis. (2000) Carcinogenesis. 21 (3): 497–503.

Weinberg, R. A. (1991). "Tumor suppressor genes." Science (New York, NY) 254(5035): 1138