پیشرفتهای اخیر در زمینه سيستمهاي نوین دارورسانی

[AvAstiN]

پیشرفتهای اخیر در زمینه سيستمهاي نوین دارورسانی

(Recent Advances in Novel Drug Delivery Systems)

سيستمهاي دارورساني که به صورت سنتی، چند دوزه و در فواصل زمانی مشخص توسط بيمار استفاده می شوند، نيازهاي دارورساني روز دنيا را جوابگو نمی باشند. در دنياي امروز با خيل عظيم داروهاي پپتيدي و پروتئيني نوتركيب و آنالوگ هورمونها در بدن سروكار داريم كه اكثر آنها با تکنیک های مهندسي ژنتيك ساخته شده اند. قسمت اعظم اين داروها براي درمان بيماري هاي مهم وحياتي مانند سرطان، ديابت و بيماريهاي خود ايمني و...مصرف مي شوند. با توجه به خيل عظيم و گسترده داروهاي حساس پروتئيني و پپتیدی، نياز به طراحي سيستمهاي دارورساني جديد كاملا ضروري به نظر مي رسد. با سيستمهاي دارورساني سنتي عملا هيچ كنترلي بر روي زمان، مكان و سرعت آزاد سازي دارو وجود ندارد، علاوه بر اين غلظت دارو مرتبا در خون داراي نوساناتی به صورت دره و پيك می باشد و ممکن است از رنج درماني فراتر برود و كارايي كمتر و عوارض جانبي بيشتر را موجب گردد. با سيستمهاي دارورساني نوين(Novel Drug Delivery Systems) كه به آنها سيستمهاي دارورساني با آزاد سازي كنترل شده(Controlled Drug Delivery Systems) نيز گفته مي شود، قادر خواهیم بود سه حوزه سرعت ، زمان و مكان آزاد سازي دارو را تحت كنترل در آورده و تعيين كنيم.
كار بر روي سيستمهاي دارورساني با آزاد سازي كنترل شده با طراحي سيستمهاي دارورساني آهسته رهش آغاز شد. با اين سيستمها امكان ایجاد یک غلظت پلاسمايي ثابت و يكنواخت از دارو براي مدت زمان معيني در خون وجود داشت و نوسات دره و پيك تجويز سنتي دارو حذف مي شد و عوارض جانبي كمتر، كارايي بيشتر و راحتي بيمار را به دنبال داشت. پس از مدتي ديده شد كه اين متد تجويز دارو براي تمام داروها كارساز نمي باشد، براي بسياري از داروها نياز داريم در مواقع لزوم دارو آزاد شود و زماني كه لازم نيست آزاد سازي دارو متوقف شود، مثل انسولين در درمان ديابت كه بايد در موقع افزايش قند خون ترشح شود و وقتي قند خون به حد طبيعي خود برگشت، آزاد سازي آن متوقف شود. از طرف دیگر در بسیاری مواقع ما نياز به هدف درماني داريم، براي كاهش عوارض جانبي دارو و افزايش كارايي آن بايد حداكثر ميزان دارو به ارگان هدف رسانده شود. پس با این تفاسیر نیاز به طراحی یک سیستم دارورسانی که بتواند دارو را در پاسخ به نیازهای بدن، در زمان و مکان مورد نیاز آزاد کند، یک ضرورت می باشد.
به طوري كلی به سيستمهاي دارورساني كنترل كننده زمان و مكان آزاد سازي دارو اصطلاحا سيستمهاي دارورساني هوشمند و خودتنظيم (Intelligent Drug Delivery Systems) گفته ميشود.
متدي كه به وسيله آن دارو به بدن تحويل مي شود، تاثير معني داري بر روي كارايي درمان دارد. بعضي از داروها داراي يك محدوده غلظتي اپتيمم هستند كه حداكثر كارايي دارو در اين محدوده حاصل مي شود و غلظت هاي بالاتر و پايين تر از اين حد يا سمي بوده و يا داراي اثر درماني نيستند، علاوه بر این برای موفقيت در درمان بيماريهاي سخت و شديدی مانند سرطان، نياز ضروري به يك سيستم هدفمند دارورساني كه بتواند داروي خود را در ارگان هدف آزاد كند، احساس می شد. براي نیل به چنین مقصودی، مطالعاتی در زمينه هاي كنترل فارماكوكينتيك، فارماكودينامي، سميت غيراختصاصي، ايمونوژنتيستي و كارايي داروها انجام شده است. اين استراتژي هاي جديد، اغلب سيستمهاي دارورساني ناميده مي شوند كه بر اساس تركيب واتحاد بين علم پليمر، فارماسيوتيكس، شيمي بيوكونژوگه ها، بيولوژی ملكولي و مهندسي ژنتيك استوار شده اند. براي كم كردن تخريب و از دست رفتن دارو، جلوگيري از اثرات جانبي نامطلوب، افزايش فراهمي زيستي دارو و افزايش فراكسيوني از دارو كه در يك بخش موردنياز تجمع مي يابد، سيستمهاي دارورساني متفاوتي از جمله سيستمهاي دارورساني حساس به محرك(Stimuli-Sensitive Drug Delivery Systems) و سيستمهاي دارورساني هدفمند شده(Targeting Drug Delivery Systems) تحت تحقيق و بررسي مي باشند. در ميان حاملهاي دارويي، پليمرهاي محلول، ميكروپارتيكل هاي ساخته شده از پليمرهاي مصنوعي و طبيعي زيست تخريب پذير يا غیر زیست تخریب پذیر، ميكروكپسولها، محلولها، ليپوپروتئين ها، ليپوزومها، مسيل هاو كريستالهاي مايع را مي توان نام برد. حاملها مي توانند آهسته زيست تخريب پذير، حساس به محرك (هيدروژلها و كريستالهاي مايع) و حتي هدفمند شده (با كونژوگه كردن آنها با آنتي باديهاي اختصاصي عليه اجزاء مشخص در سایت اثر) باشند. هدف رساني، توانايي رساندن قسمت اعظم دارو به محل مورد علاقه و ارگان هدف مي باشد.
آزاد سازي تحت كنترل دارو وتجزيه پذيري متعاقب آن فاكتور مهمي براي يك فرمولاسيون دارويي با آزاد سازي كنترل شده مي باشد. مكانيسمهاي بالقوه آزاد سازي دارو عبارتند از: 1- پس دهي و آزاد كردن داروي باند شده به سطح 2- ديفوزيون از خلال ماتريكسهاي حامل 3- ديفوزيون از ديواره حامل براي ميكروپارتيكل ها و ميكروكپسولها 4- فرسايش و تخريب ماتريكس حامل 5- مكانيسم تركيبي از پروسه فرسايش / ديفوزيون
نوع دارو، انتخاب روش تجويز و نوع سيستم دارورساني در موفقيت درمان بسيار تاثير گذار است. آزاد سازي پيوسته رهش دارو از يك سيستم پليمري ، شامل ديفوزيون آهسته دارو به خارج از ماتريكس و يا فرسايش آهسته پليمردر طي زمان مي باشد. سيستمهاي آزاد سازي نوساني يا پاسخگو به محرك، اغلب سيستمهاي دارورساني با امتيازات برتري نسبت به آهسته رهشها هستند زيرا دقيقا الگويي را تقليد مي كنند، كه طبق آن بدن هورمونهايي مانند انسولين و ... را آزاد مي كند. اين مهم با استفاده از پليمرهاي حامل دارو مانند هيدروژلها تامين مي شود كه به محرك خاصي پاسخگو هستند (مانند محرک دما، pH و الکتریسیته و...).
بالغ بر بیست سال است كه محققين فوائد بالقوه نانوتكنولوژي را در بهبود كيفيت سيستمهاي دارورساني و هدف درماني دريافته اند. بهبود تكنيك هاي دارورساني كه باعث كاهش سميت و افزايش كارايي داروها مي شود، فوائد بالقوه زيادي براي بيماران به همراه دارد و بازارهاي جديدي را براي كمپانيهاي داروسازي باز كرده است. يافته هاي جديد ديگر در زمينه سيستمهاي دارورساني نوين بر عبور دارو از سدهاي فيزيكي بخصوصي مانند سد خونی مغزی تاكيد دارد كه اين امر به منظور بهتر رساندن دارو به ارگان هدف و افزايش كارايي آن صورت مي پذيرد. دسته عظيم ديگري نيز از مطالعات جديد در زمينه سيستمهاي دارورساني به یافتن راههاي جانبي قابل قبول براي داروهاي پپتيدي و پروتئيني غير از راههاي تزريقي و راههاي خوراكي كه به ترتیب باعث تخريب پپتیدی پروتئيني و زحمت بیمار مي شود، مي پردازد.


بازار جهاني سیستمهای دارورسانی

بازار جهاني براي سيستمهاي دارورساني پيشرفته و جديد بيشتر از 9/37 بيليون يورو در سال 2000 بوده است كه تخمين زده مي شود، در سال 2005 این مقدار به حدود 75 بيليون يورو برسد (به عنوان مثال 8/19 بيليون يورو آن مربوط به سيستمهاي دارورسانی با آزاد سازي كنترل شده، 8/0 بيليون يورو مربوط به تزريق بدون سوزن، 4/5 بيليون يورو مربوط به سيستمهاي پليمري قابل كاشت وقابل تزريق، 6/9 بيليون يورو مربوط به سيستمهاي دارورساني پوستي، سيستمهاي دارورسانی از راه بيني 0/12 بيليون يورو، سيستمهاي ريوي 0/17 بيليون يورو، سيستمهاي مخاطي 9/4 بيليون يورو، سيستمهاي رکتالی 9/0 بيليون يورو، سيستمهاي دارورساني ليپوزومي 5/2 بيليون يورو، درمانهاي سلولي / ژني 8/3 بيليون يورو و غيره 9/1 بيليون يورو بوده است.
بازار سيستمهاي دارورساني نوين با سرعت سرسام آوري رو به جلو مي رود، مخصوصا این پیشرفت در زمينه سیستمهای دارورسانی پپتيدي و پروتئيني حاصل مهندسي ژنتيك و دیگر درمانهای بيولوژيكي بسیار چشمگیر است.

[AvAstiN]

حاملهاي سيستمهاي دارورساني


سیستمهای دارورسانی حاوی حاملهای کلوئیدی (مانند محلولهاي مسيلی، وزيكولی و كريستال مايعی)، علاوه بر پراكندگي هاي نانوپارتيكلی شامل ذرات كوچك با قطر 400-10 نانومتر، آينده هاي اميد بخشي در زمينه سيستمهاي دارو رساني به شمار می روند. در طراحي و توسعه چنين سيستمهاي دارورساني، هدف، رسيدن به سيستمي با ميزان بارگيري مناسب دارو و خواص آزاد سازي مطلوب و موردنظر، به همراه نيمه عمر بالا و سميت پايين مي باشد. داروي موردنظر در ساختمان حامل رسوب مي كند و ممكن است حتي اين رسوب به صورت تداخلات ملكولي دارو- حامل باشد، اگر دارو خواص آمفي فايل يا خواص مزوژنيك داشته باشد.

میسلها

تجمعهاي خودبخودي از كوپوليمرهاي آمفي فايل در محلولهاي آبي با قطر ذرات معمولا nm 50-5 هستند كه برای اهداف دارورسانی مورد توجه زیاد قرار گرفته اند. دارو به صورت فيزيكي در هسته مسيلهاي كوپوليمري به دام افتاده و بدين وسيله مي تواند در غلظتهايي بالاتر از ميزان حلاليت ذاتي خود به صورت فرم هاي محلول فرموله شود، به علاوه، اين كوپوليمرهاي هيدروفيل مي توانند با محيط آبي اطراف خود پيوند هيدروژني تشكيل دهند و يك پوسته محكم در اطراف هسته مسيل ايجاد كنند، در نتيجه محتوي هيدروفوبيك هسته می تواند به صورت موثر از هيدروليز و تخريب آنزيمي محافظت شود. علاوه بر آن تاج مسيل، از شناسايي و برداشت مسيلها توسط سيستم رتيكولوآندوتليال جلوگيري مي كند. خصوصيت ديگري كه باعث مي شود میسلهاي كوپوليمري آمفي فايل حاملهاي مناسبي براي دارورساني باشند، اين حقيقت است كه با تغيير تركيب شيميايي آنها، وزن ملكولي كل و نسبتهاي طول زنجيره هاي كوپوليمر مي توان سايز و مورفولوژي آنها را به راحتي تحت كنترل در آورد. همراه کردن اين كوپليمرهاي با فاكتورها و گروههاي كراس سنيك كننده، پايداري مسيل ها را افزايش مي داده و باعث بهبود فرآيند كنترل آزاد سازي دارو از آنها مي شود. جانشين كردن مسيلهاي كوپوليمري با ليگاندهاي بخصوص يك استراتژي بسيار اميدوارانه براي رساندن اختصاصي دارو به طيف وسيعي از سايت ها و ارگانهاي هدف به صورت اختصاصي مي باشد.

[AvAstiN]

ليپوزومها

شکلی از وزيكولها هستند كه از يك يا تعدادي دو لايه هاي ليپيدي مشابه آنچه در غشائ سلولی ديده مي شود تشكيل شده اند. خصوصيت قطبي هسته ليپوزومي باعث مي شود كه داروهاي قطبي بتوانند به خوبي در آن انكپسوله شوند. از طرفي ملكولهاي ليپوفيل و آمفي فايل نيز به راحتي در دو لايه ليپيدي حل شده و به دليل تمايلشان به فسفوليپيدها در اين منطقه جايگزيني و انكپسوله مي شوند. رسوب سورفكتانتهاي غيريوني به جاي فسفوليپيدها در تشكيل دو لايه ها باعث ايجاد نيوزومها مي شود. پروتئيني هاي كانال دار بدون از دست رفتن فعاليتشان به راحتي مي توانند در بخش هيدروفوب غشاهاي وزيكولي وارد شده و به عنوان يك فيلتر بر اساس سايز عمل كرده و فقط به ملكولهاي كوچك مانند يونها، مواد غذايي و آنتي بيوتيكها اجازه ورود دهند. بنابراين داروهايي كه در حاملهاي با سايز نانو محتوي پروتئين هاي كانال دار انكپسوله مي شوند به صورت موثري از تخريب زود هنگام توسط آنزيمهاي پروتئوليتيك محافظت مي شوند، اين در حالي است كه ملكول دارو به راحتي به دليل گراديان غلظت در داخل و خارج فضاي سيستم مي تواند به خارج از كانال انتشار يابد.

دندریمرها

ماکروملکولهای با طیف اندازه ذره ای باریک، شاخه شاخه و در سایز نانو با یک طراحی متقارن می باشند. از یک هسته مرکزی، واحدهای منشعب شده به صورت شاخه درخت و تعدادی گروههای عاملی تشکیل شده اند. هسته مرکزی و واحدهای داخلی آن، محیط داخل حفره و خواص حلالیتی متعاقب آن را تعیین می کند، در صورتیکه این واحدهای خارجی هستند که خواص حلالیتی و رفتار شیمیایی این پلیمرها را تعیین می کنند. با اتصال گروههای عاملی هدفمند به سطح دندریمرها، هدف درمانی تحقق می یابد و این در حالی است که با اتصال گروههای عاملی محتوی زنجیره های پلی اتیلن گلیکولی (PEG) به سطح دندریمرها می توان پایداری آنها را افزایش داده و از برداشت آنها توسط سیستم رتیکولواندوتلیال به میزان زیادی جلوگیری کرد.


کریستال های مایع

از حاملهای دارویی جالب به شمار می روند. این مواد از لحاظ نظم ملکولی بین حالت جامد و مایع قرار دارند و در نتیجه خصوصیات مایع و جامد را توامان دارا هستند. این مواد دارای نظم های مختلف ملکولی با هندسه های متفاوت هستند که این فازها به راحتی به هم قابل تبدیل می باشند و دارو می تواند در بین ملکولهای کریستالهای مایع، انکپسوله شده و با تغییر فاز در نتیجه اعمال محرک از سیستم آزاد شود.


نانوپارتيكلها

(شامل نانوسفرها و نانوكپسولها با اندازه ذره ای nm 200-10) به فرم جامد بوده و آمورف يا كريستالي هستند. اين حاملها قادرند دارو را جذب و انكپسوله نمايند، و بدين وسيله آن را عليه تخريب آنزيماتيك و شيميايي محافظت كنند. نانوكپسولها سيستمهاي وزيكولي هستند كه در آنها دارو در حفره اي قرار مي گيرد كه اطراف آن با يك غشاء پليمري احاطه شده است، در حالي كه نانوسفرها سيستمهاي ماتريكسي هستند كه در آنها دارو به صورت فيزيكي و يكنواخت در حامل پراكنده شده است. نانوپارتيكل ها به عنوان حاملهاي دارويي هم از پليمرهاي زيست تخريب پذير و هم از انواع غير زيست تخريب پذير ساخته مي شوند. در سالهاي اخير، نانوذرات پليمري زيست تخريب پذير توجه قابل ملاحظه اي را به عنوان سيستمهاي بالقوه مناسب براي دارورساني به خود اختصاص داده اند. نانو ذرات براي هدف رساني به ارگانها و بافتهاي بخصوص، به عنوان حامل DNA در ژن درماني و پروتئین درمانی از مسيرهاي خوراكي بسيار مورد توجه قرار گرفته اند.

[AvAstiN]

هيدروژلها

شبكه هاي پليمري سه بعدي هيدروفيل و آبدوست پلیمری مي باشند كه قادرند بعضا تا چندين برابر حجم و وزن خود آب و مايعات بيولوژيك را جذب كنند. اين شبكه ها از هوموپليمرها يا كوپوليمرها تشكيل شده اند كه به جهت اينكه كراس سنيك شده هستند، در آب نامحلول می باشند. هيدروژلها سازگاري ترموديناميكي با آب نشان مي دهند كه به آنها اجازه مي دهد، در محيط هاي مائي متورم شوند. از هیدروژلها به عنوان حامل براي كنترل رهش داروها در سيستمهايي كه آزاد سازي دارو از آنها تحت كنترل پديده تورم مي باشد استفاده می شود. به عنوان يكي از سيستمهاي بسيار مورد توجه، پيشرو و پيشقدم در سيستمهاي دارورساني نوين، هيدروژلهايي مي باشند كه حساس به محركهاي محيطي بوده و مي توانند تحت تاثير يك محرك خاص مانند یک كليد روشن و خاموش عمل کرده و آزاد سازي دارو را تحت كنترل در آورند. اين محركهاي محيطي مي توانند pH، دما، قدرت يوني، الكتريستيه، مغناطيس، نور و يا تفاوت غلظت يك تركيب شيميايي خاص باشند. در تمام اين سيستمها، آزاد سازي دارو در مكانهاي خاصي از بدن (مانند pH بخصوص دستگاه گوارش يا pH اسيدي تر سلولهاي سرطاني) اتفاق مي افتد. تركيب كردن هيدروژلها به عنوان سيستمهاي دارورساني با تكنيك نشان دار كردن ملكولي مي تواند از آنها مواد منحصر به فردي بسازد كه نويدهاي اميدبخشي براي آينده سيستمهاي دارو رساني نوين می باشند.

[AvAstiN]

کونژوگه ها

که شامل كونژوگه كردن پليمرهاي مصنوعي با پليمرهاي بيولوژيك (مانند پروتئينها و پپتيدها) می باشند، يك وسيله كارا و موثر براي بهبود فرايند آزادسازي دارو مي باشد. كونژوگه كردن پليمرهاي زيست سازگار مناسب با پپتيدها و پروتئين هاي بيولوژيك خطر سميت را در آنها كاهش داده، واكنشهاي ايمونوژنيك و آنتي ژنيك را عليه آنها كم می كند، زمان جريان خون را افزايش مي دهد و حلاليت را بهبود مي بخشد. تغيير و اصلاح پليمرهاي مصنوعي با توالي هاي اليگوپپتيدي مناسب، به عبارت ديگر، باعث جلوگيري از توزيع رندوم و تصادفی داروها در سراسر بدن بيمار شده و به هدف درماني به سايت و ارگان مورد نظر كمك مي كند. توانايي توالي هاي پپتيدي كاتيوني به کمپلکس شدن با DNA و متعاقب آن فشردن DNA و نوکلئوتيدها، اميدهاي نويدبخشي را براي توسعه حاملهاي غيرويروسي DNA در حيطه ژن درمانی به همراه دارد.

حوزه سيستمهاي دارورساني كاشتني تشكيل شونده در محل (In-situ forming Implants)

در سالهاي اخير رشد فراواني كرده است. فرمولهاي مايعي كه پس از تزريق زيرجلدي توليد يك مخزن نيمه جامد دارو در محل مي نمايند، سيستمهاي دارورساني مورد توجه و مورد علاقه اي براي استفاده به صورت تزريقي هستند، زيرا روشهاي كمتر مهاجمي در مقایسه با دیگر سيستمهاي كاشتني بوده و با يك تزريق بدون درد زيرجلدي این مخزن دارویی زیر پوستی ایجاد می شود.

دارورساني به صورت سيستميك يا موضعي براي دوره هاي طولاني مدت از يك تا چند ماه مي تواند توسط اين سيستمها تحقق يابد. عمده سيستمهاي كاشتني تشكيل شونده در محل از راه تزريقي مي توانند با ايجاد يك غلظت ثابت دارو در پلاسما مشابه انفوزيون وريدي عوارض جانبي آن را كم كرده و مخصوصا براي داروهاي پروتئيني با اندكس درماني باريك بسيار مناسب مي باشند. از ديدگاه پروسه ساخت، توليد اين سيستمها در مقايسه با ديگر سيستمهاي پليمري بسيار ساده و آسان می باشد.

اين سيستمها به چهار دسته عمده تقسيم بندي مي شوند: 1- خميرهاي ترموپلاستيك 2- سيستمهاي پليمري كراس سنيك شونده در محل 3- رسوب پليمر در محل 4- سيستمهاي ژل شونده دمايي

هدف نهايي در توسعه سيستمهاي دارورساني با آزاد سازي كنترل شده توسعه وسايل و ابزارهايي بوده است كه توانايي نگهداري و آزاد سازي مواد شيميايي را در مواقع موردنياز دارا باشند.

پيشرفتهاي اخير در توسعه سيستمهاي مكانيكي – الكتريكي در اندازه ميكرو فرصت منحصر به فردي را براي ساخت وسايل زيست پزشكي بسيار كوچك به عنوان سيستمهاي دارورسانی فراهم كرده است.

ميكروچيپ (microchip)هاي كاشتنيمحتوي دارو مزاياي زير را دارا مي باشند. 1- چندين ماده شيميايي در اشكال مختلف (جامد، مايع يا ...) مي تواند داخل ميكروچیپ نگهداري و از آن آزاد شود 2- آزاد شدن مواد شيميايي از چنين وسائلي متعاقب تخريب غشاء حايل در نتيجه جريان الكتريسيته به وقوع مي پيوندد 3- طيف وسيعي از داروهاي قوي با اندكس درماني باريك مي تواند مطمئن و دقيق به اين روش در دسترس بدن قرار گيرد 4- اين سيستمها می توانند به طور همزمان با چندین الگوی آزادسازی، دارو را آزاد کنند (مثلا هم الگوی آزادسازي نوساني و هم ثابت و پيوسته مي توانند داشته باشند). 5- اين سيستمها به اندازه كافي كوچك ساخته شده اند كه در سایت اثر، کار گذاشته شده و غلظتهاي بالايي از دارو را در محل ايجاد كنند، در حالي كه غلظت سيستميك دارو را حد پايين حفظ می كنند. 6- به دليل عدم امكان نفوذ آب به اين سيستمها، پايداري داروهاي پروتئين موجود در آنها همچنان حفظ مي شود.

Reference:

Kaparissides, C, Alexandridou S., Kotti K., Chaitidou S., Recent Advances in Novel Drug Delivery Systems, J. Nano. Tech. 2006, 2, 1-11.

تهیه و تنظیم : دکتر الهام خداوردی ، استادیار گروه فارماسیوتیکس دانشکده داروسازی مشهد