نگاهي به مسموميت کبدي ناشي از مصرف ضدچربي‌ها

[سونای]

ديس ليپيدمي(اختلال متابوليسم چربي)، فاکتور خطر اصلي در بيماري‌هاي عروق کرونر قلبي است، بنابراين دستورالعمل‌هاي جديد، کنترل کلسترولLDL (ليپوپروتئين با چگالي اندک) را به عنوان هدف اوليه درمان معرفي کرده‌اند. مطالعات قبلي نشان داده بودند افزايش کلسترولHDL (ليپوپروتئين با چگالي بالا) و کاهش تري‌گليسيريدها نيز ممکن است آثار مثبتي در پيشگيري از بيماري‌هاي قلبي داشته باشد(اهداف ثانويه درمان). اغلب داروهاي کاهنده چربي، بي‌خطر هستند و از سوي بيماران به خوبي تحمل مي‌شوند.



مسموميت کبدي ناشي از ضدچربي‌ها

تظاهرات مسموميت کبدي ثانويه به مصرف داروهاي کاهنده چربي عبارتند از نارسايي حاد کبدي، هپاتيت، کلستاز و از همه شايع‌تر ترنس آمينيت که افزايش بدون علامت باليني ترانس آمينازهاي سرم است. نارسايي حاد کبد بسيار نادر و يافته‌ها حاکي از آن است افزايش خفيف و بدون علامت آسپارتات ترانس آميناز و آلانين ترانس آميناز الزاما نارسايي حاد کبد ايجاد نمي‌کند.

گروه‌هاي اصلي داروهاي کاهنده چربي عبارتند از استاتين‌ها، رزين‌هاي اسيد صفراوي، مشتقات اسيد فيبريک، مهارکننده‌هاي جذب کلسترول، نياسين و روغن ماهي. از آنجا که موارد گزارش‌شده مسموميت کبدي ناشي از مصرف روغن ماهي و رزين‌هاي اسيد صفراوي بسيار اندک بوده‌اند اين گروه داروها در اين مطالعه مورد بررسي قرار نخواهند گرفت. داروهاي کاهنده کلسترول مسبب مسموميت کبدي آثار خود را از طريق مکانيسم‌هاي مختلفي اعمال مي‌کنند. مثلا استاتين‌ها به دنبال جذب از دستگاه گوارش، وارد چرخه متابوليسم کبدي مي‌شوند در حالي که ساير گروه‌هاي دارويي نظير رزين‌هاي اسيد صفراوي و مهارکننده جذب کلسترول با نام ازتيماب (ezetimibe) هر چند هدف اوليه‌شان دستگاه گوارش است اما بر کبد اثرغيرمستقيم دارند.



استاتين‌ها

استاتين‌ها (آتوروستاتين، فلووستاتين، لووستاتين، پيتاوستاتين، پراوستاتين، روزوستاتين، سيموستاتين)با مهار 3-هيدروکسي-3متيل گلوتاريل کوآنزيم A ردوکتاز، ميزان کلسترول LDL را کاهش مي‌دهند. هر چند استاتين‌ها آثار مختصري بر کاهش تري‌گليسيريدها و افزايش HDL دارند، به دليل توانايي‌شان در کاهش LDL خط اول درمان ديس ليپيدمي محسوب مي‌شوند. به علاوه، مطالعات باليني متعدد نشان داده‌اند استاتين‌ها به ميزان قابل‌توجهي وقوع مشکلات عروق کرونر قلبي و در کل ميزان مرگ‌ومير را- با پيشگيري اوليه و ثانويه -کاهش مي‌دهند. صرف‌نظر از آثار آنها بر چربي، باعث کاهش التهاب، بهبود عملکرد اپيتليال و کنترل پلاک آترواسکلروز نيز مي‌شوند. تحقيقات نشان داده‌اند در کل خطر مسموميت کبدي ناشي از استاتين‌ها اندک است. شايع‌ترين عارضه کبدي ناشي از اين گروه دارويي عبارت است از افزايش بي‌علامت آنزيم‌هاي کبدي. اين واکنش وابسته به دوز دارو، معمولا طي سال اول درمان رخ مي‌دهد اما ممکن است هر زمان ديگري نيز تظاهر کند. اين افزايش آنزيم‌ها با کاهش دوز دارو قابل‌برگشت است و با ادامه دوز کمتر دارو به سطوح طبيعي خود بازخواهد گشت. برنامه ملي آموزش درباره کلسترول در پانل سوم درمان بزرگسالان خود دستورالعملي ارائه داده است که براساس آن مانيتورينگ عملکرد کبدي به صورت زير توصيه مي‌شود:

«در بيماران با سطح آنزيم‌هاي کبدي تا 3 برابر بالاترين حد طبيعي، درمان با استاتين‌ها را مي‌توان ادامه داد، اما اگر اين افزايش آنزيم‌هاي کبدي به بيشتر از 3 برابر بالاترين حد طبيعي رسيد، عملکرد کبد را بايد مجددا ارزيابي كرد. اگر افزايش آنزيم‌هاي کبدي پايدار بود، بايد استاتين را قطع کرد و شروع يکي ديگر از استاتين‌ها را درنظر داشت. به طور معمول افزايش بيشتر از 3 برابر بالاترين حد طبيعي آنزيم‌هاي کبدي در کمتر از 2 درصد از بيماران تحت درمان تک دارويي با استاتين‌ها رخ مي‌دهد.»

افزايش ترانس آمينازها به دنبال مصرف استاتين‌ها به ندرت باعث آسيب برگشت‌ناپذير کبدي مي‌شود. يک متاآناليز در سال 2003 ميلادي روي 164 بيمار هيچ موردي از نارسايي کبدي را نشان نداد. از سال 1987 تا 2000 ميلادي نيز FDA 30 مورد نارسايي کبدي ناشي از مصرف استاتين را گزارش کرده است. (معادل يک مورد به ازاي هر يک ميليون نفر در سال). موارد معدودي از مسموميت کبدي کلستاتيک مربوط به استاتين، هپاتيت اتوايميون، هپاتيت فولميننت و سيروز گزارش شده است. در صورتي که سطح ترانس آمينازها افزايش يافت و به مسموميت کبدي ناشي از استاتين‌ها شک داشتيد، پانل متخصصان کبد انجمن ملي چربي توصيه کرده است سطح بيلي‌روبين را اندازه بگيريد. در صورتي که انسداد صفراوي وجود نداشته باشد، بيلي‌روبين مشخصه قابل‌اعتمادتري براي ارزيابي آسيب کبدي ناشي از داروست. بالا بودن سطح ترانس آمينازها و بيلي‌روبين، نشان‌دهنده آسيب کبدي است. اهميت مانيتورينگ معمول ترانس آمينازها در درمان بيماران هنوز زير سوال است. در سال 2006 ميلادي انجمن ملي چربي اعلام کرد هيچ مدرکي دال بر ارتباط ميان افزايش آنزيم‌هاي کبدي و آسيب شديد کبدي وجود ندارد. با حمايت پانل متخصصان کبد انجمن ملي چربي، FDA لزوم مانيتورينگ منظم آنزيم‌هاي کبدي را از برگه اطلاعات دارويي استاتين‌ها حذف کرده است. اندازه‌گيري پيش از شروع دارو کافي است و مانيتورينگ مداوم تنها در صورت بروز علايم باليني توصيه مي‌شود.



مشتقات اسيد فيبريک

فيبرات‌ها (کلوفيبرات، فنوفيبرات، جمفيبروزيل، فنوفيبريک اسيد)به طور معمول براي کاهش تري‌گليسيريدها تجويز مي‌شوند و 25 تا 50 درصد در اين کار موفق هستند. اين داروها آثار متفاوتي روي LDL دارند. در مبتلايان به ‌هايپر تري‌گليسيريدمي، فيبرات‌ها به طور معمول LDL را افزايش مي‌دهند در حالي که پس از بازگرداندن سطح تري‌گليسيريد به ميزان طبيعي کاهش نسبي LDL نيز مشاهده مي‌شود. فيبرات‌ها معمولا در ترکيب با استاتين‌ها تجويز مي‌شوند اما افزايش خطر ميوپاتي و افزايش ترانس آمينازها در ترکيب درماني گزارش شده است. به طور معمول با قطع دارو سطح ترانس آمينازها طي چند هفته به ميزان طبيعي خود مي‌رسد. از سوي پانل متخصصان کبد انجمن ملي چربي مانيتورينگ عملکرد کبدي در درمان با فيبرات توصيه نشده است.



مهارکننده بازجذب کلسترول (ازتيماب)

ازتيماب با مهار جذب کلسترول در پرزهاي روده، کلسترول LDL را کاهش مي‌دهد. اين دارو توسط سيستم آنزيم CYP450 متابوليزه نشده و با مهارکننده‌هاي CYP3A4 تداخل عمل ندارد. مطالعات باليني نشان داده‌اند شيوع بدون علامت افزايش ترانس آمينازها به ميزان بيشتر از 3 برابر بالاترين حد طبيعي حدود 7/0 درصد است. (يعني نزديک به ميزان شيوع اين عارضه به دنبال مصرف دارونما)، بنابراين مانيتورينگ عملکرد کبدي به دنبال مونوتراپي با ازتيماب توصيه نمي‌شود.

منبع: نشریه سپید شماره ۳۲۹، دکتر شیرین میرزازاده

پزشکی بالینی