درک رفتار سيستم هاي پيچيده زيست شناسي به کمک تکنيک هاي مهندسي
مهندسان در بيمارستان
زيست شناسان مولکولي بايد در آزمايشگاه هاي خود جايي براي مهندسان باز کنند. مهندسان سابقه درخشاني در درک سيستم هاي پيچيده نظير شبکه هاي انتقال نيرو و اينترنت دارند. آنها مي دانند اطلاعات درون چنين شبکه هايي چگونه در حرکت است. در سال گذشته مهندسان زيست شناسي سيستم ها تلاش کردند چگونگي درک سلول ها از سيگنال هاي شيميايي و محيط زيستي را تشريح کنند. زيست شناسان مولکولي ده ها سال به کار شکافتن سلول ها و پيدا کردن مسيرهاي علامت دهي مشغول بوده اند، ولي اين تلاش ها تنها مي توانست تصويري ايستا از شبکه علامت دهي به وجود بياورد و نمي توانست تصويري پويا از شبکه متعامل سلول و محيط پيرامون خود را که دربردارنده چرخه هاي بازخوردي متعدد است، به دست دهد. زيست شناسان سيستم ها براي به دست آوردن تصويري پويا از چنين فرآيندهايي، دست به کار طراحي شبکه هايي شده اند که مي تواند در آن واحد، ورودي ها و خروجي هاي متعدد داشته باشد. براي نمونه امسال دانشمندان امريکايي توانستند مدلي را طراحي کنند که مي تواند هشت هزار سيگنال شيميايي را به وجود بياورد که به مرگ برنامه ريزي شده سلول منجر مي شود. آنها در تلاش براي طراحي چنين مدلي توانستند سيگنال هاي جديدي را در فرآيند مرگ برنامه ريزي شده سلول کشف کنند. علاوه براين يک گروه امريکايي ديگر توانست از طريق روش هاي بروز ژني، چهار ژني را که موجب چاقي مي شوند، کشف کنند که نقش سه ژن از اين چهار ژن در بروز چاقي پيش از اين ناشناخته بود. يک گروه ديگر از دانشمندان توانستند سيگنال هاي جديدي را در زمينه کنترل ايمني سلول هاي موسوم به سلول هاي T و نورون هاي موسوم به CA1 را در هيپوکامپ کشف کنند، اما مهم ترين دستاورد سال گذشته اين شاخه از دانش از آن سه دانشمند ايراني دانشگاه هاي امريکاست. اين سه دانشمند با ابداع شيوه يي جديد در عرصه دانش نوين «زيست شناسي سيستم ها»، افقي جديد در تشخيص و درمان بيماري هاي پيچيده و صعب العلاج گشودند. در حال حاضر زيست شناسي سيستم ها در مراحل اوليه خود به سر مي برد. اما طرفداران آن معتقدند دسترسي به تصويري پويا از شبکه علامت دهي سلولي به درک بهتر دانشمندان از بيماري هاي پيچيده يي همچون سرطان و ديابت و کشف داروهايي بهتر براي مبارزه با آنها منجر خواهد شد. زيست شناسي سيستم ها دانش نوظهوري است که گمان مي رود پيامدهاي شگرفي بر آينده تحقيقات زيست شناسي و پزشکي داشته باشد.
زيست شناسي علم شناخت موجودات زنده است؛ علمي که با شروع زندگي انسان روي کره زمين، نياز به آن احساس شد و به تدريج تکامل يافت. زيست شناسي انباشته از اطلاعات توصيفي است و روز به روز نيز بر مقدار اين اطلاعات افزوده مي شود. هر ساله روش هاي جست وجوي نمونه ها در سطح کلان، مثل توالي DNA، ريزارائه ها و پژوهش هاي ماشيني کارکرد ژن ها اطلاعات جديدي را به درياي اطلاعات ما اضافه مي کنند.
زيست شناسي قرن بيست ويکم رفته رفته از بررسي اجزاي سلول به سمت بررسي چگونگي برهمکنش اجزاي سلول با يکديگر براي انجام يک وظيفه کلي در حال حرکت است. امروزه زيست شناسي نيز چون ديگر علوم گسترش يافته و شاخه هاي جديدي پيدا کرده است. از شاخه هاي جديد اين علم مي توان به زيست شناسي سيستم ها اشاره کرد. زيست شناسي سيستم ها راه دوباره پيموده شده يي است که از اواخر دهه 1990 ضرورت توجه به آن بيش از پيش احساس شد به طوري که امروزه محققان زيادي به دنبال طراحي سيستم هاي پيچيده زيست شناختي هستند.
زيست شناسي سيستم ها تلاش مي کند با توسل به تکنيک هاي مهندسي، اطلاعات مورد نياز براي درک چگونگي رفتار سيستم هاي زيستي پيچيده را آماده و در کنار يکديگر قرار دهد. اين شاخه از زيست شناسي در واقع سعي دارد با بررسي برهمکنش ها و روابط موجود ميان قسمت هاي مختلف سيستم هاي زيستي (مثل شبکه هاي ژني و پروتئيني درگير در علامت دهي سلولي، مسيرهاي متابوليسم، اندامک ها، سلول ها، سيستم هاي فيزيولوژيک و غيره) مدل قابل فهمي از چگونگي تکوين و رفتار سيستم هاي زيستي ارائه دهد. امروزه اطلاعات مربوط به بسياري از زيرمجموعه ها، از بيومکانيک گرفته تا بوم شناسي ديجيتالي شده و به موازات آن مشاهدات ما نيز دقيق تر و فراوان تر شده است. اما سوالي که در اينجا مي توان مطرح کرد اين است که آيا دانشمندان از اين سيلاب عظيم اطلاعات ژنتيکي مي توانند براي پي بردن به چگونگي کار سيستم ها و موجودات زنده استفاده کنند يا خير؟
پاسخ مثبت است. زيست شناسان سيستم ها براي نيل به اين هدف، ابتدا بايد تمامي اين اطلاعات را جمع آوري، بررسي و ساماندهي کنند. در مرحله بعد، که مهم تر از مرحله اول است، اين اطلاعات بايد به شيوه يي با يکديگر ادغام شوند که بتوانند در ارائه پيش بيني هاي لازم بر اساس اصول کلي به دانشمندان کمک کنند.
طرفداران زيست شناسي سيستم ها درصددند با اتکا به علوم رياضي، مهندسي و کامپيوتر، زيست شناسي را کمي تر ساخته و چارچوبي محکم و استوار براي ارتباط يافته هاي بسيار متفاوت و مختلف بيابند. آنها معتقدند اين روش تنها راهي است که مي تواند به حرکت رو به جلوي دانش بشري کمک کند. به اعتقاد آنها زيست پزشکي در اين ميان بيشترين سود را خواهد برد.
زيست شناسي سيستم ها بيشترين کمک را از تکميل توالي ژنوم انسان کسب کرد. تمامي تلاش هاي صورت گرفته در اين زمينه يک نتيجه کلي داشت و آن هم اينکه در حال حاضر توالي به يک واقعيت ثابت و در عين حال بسيار مشکل تبديل شده است. بيوشيمي وراثت انسان تعريف و اندازه گيري شده است و اين مساله موجب شده است دانشمندان به تلاش براي ايجاد ديگر ابعاد حيات ترغيب شوند.
متخصصان ژنتيک مولکولي آرزو دارند روزي بتوانند نگاه کامل و مشابهي را به شبکه هايي داشته باشند که ژن ها را کنترل مي کنند به عنوان مثال آنها مايلند قوانيني را شناسايي کنند که مي توانند توضيح دهند چگونه يک توالي DNA تحت شرايط مختلف مي تواند به پروتئين هاي مختلفي بيان شود، يا مقادير متفاوتي از پروتئين ها را بيان کند. زيست شناسان سلولي درصددند الگوهاي ارتباطي پيچيده رسم شده به وسيله مولکول هايي که سلامتي يک سلول را براي ايجاد يک مجموعه از قواعد اطلاع رساني تضمين مي کند، کاهش دهند. زيست شناسان تکويني مايلند تصوير جامعي از چگونگي مديريت جنين در هدايت سلول ها براي بر عهده گرفتن عملکرد تخصصي در استخوان، خون و بافت پوست داشته باشند. به اعتقاد طرفداران زيست شناسي سيستم ها، اين معماهاي دشوار تنها به وسيله زيست شناسي سيستم ها حل خواهد شد. مورد مشابه ديگري که مي توان مطرح کرد، در مورد دانشمندان متخصص اعصاب است که تلاش مي کنند خصوصيات ظهوريافته را که در مدارهاي پيچيده مغزي مخفي شده است، کنترل کنند. بوم شناسان براي درک تغييرات اکوسيستم مثل گرمايش جهاني به راه هايي احتياج دارند که به کمک آنها بتوانند اطلاعات فيزيکي را به خوبي اطلاعات زيستي که در ذهن خود به ثبت رسانده اند، تجزيه و تحليل کنند.
امروزه زيست شناسان سيستم ها تنها به صحبت کردن درخصوص شبکه هاي نسبتاً ساده بسنده کرده اند. به عنوان مثال مسير متابوليکي نابودي گالاکتوز که يک کربوهيدرات است، در مخمر ترسيم شده است. علاوه بر اين مسير علامت دهي سلولي در مرحله تمايز سلولي مخمر نيز ترسيم شده است. دانشمندان براي ترسيم اين مسير از مخمري با نام علمي Saccharomyces cerevisiae بهره جستند. آنها اطلاعات زيستي مربوط به اين مخمر را به کامپيوتر داده و کامپيوتر نيز اين اطلاعات را همچون مدل هاي رياضي ترکيب و به شيوه يي ساماندهي مي کند تا نهايتاً فرآيندهاي زيستي مخمر شبيه سازي شود. هدف از اين پروژه شناخت سيستم علامت دهي سلولي است که پديده تمايز سلولي را در مخمر کنترل مي کند. به عبارت دقيق تر مي توان گفت هدف دانشمندان از اين کار درک مکانيسم پوياي شبکه علامت دهي کنترل کننده تمايز سلولي در مخمر است. در ادامه آنها قصد دارند به چگونگي رفتار شبکه هاي پيچيده و خصوصياتي چون مقاومت در برابر اختلال علامت، ارتباط متقابل سلول ها با يکديگر، تغييرپذيري سلول به سلول و پايداري سلولي پي ببرند. براي طراحي اين سيستم از زيست شناسي مولکولي، ژنوميک، ژنتيک، پروتئوميک و تحليل ساختمان-عمل شبکه براي ارزيابي اجزا، جريان اطلاعات و مکانيسم هاي مولکولي دخيل در شبکه علامت دهي که رشد رشته يي شکل مخمر را تغيير مي دهند، استفاده شده است. ماحصل اين پژوهش ها دسترسي به اطلاعاتي بود که طراحي ديناميک شبکه را براي دانشمندان به ارمغان آورد. دانشمندان ديگر موفق شده اند مراحل اوليه تکوين جنين در توتياي دريايي و ديگر موجودات دريايي را رديابي کنند. در واقع آنها با اين کار مي خواهند بفهمند فاکتورهاي مختلف نسخه برداري چگونه بيان ژن را در طول زمان تحت الشعاع خود قرار مي دهند. پژوهشگران همچنين درصدد توسعه مدل هاي ابتدايي از شبکه هاي اطلاع رساني در سلول ها و مدارهاي ساده مغزي هستند.توزيع فضايي مولکول ها، اندامک ها و مولکول هاي پيام رسان موجود در سلول براي پردازش سيگنال ها، مراحل مختلف متابوليسم و ديگر فرآيندهاي داخل سلولي ضروري است. در گذشته هنگام طراحي و تجزيه آزمايشگاهي ديناميک سلولي ناهمگني فضايي سلول ها ناديده گرفته مي شد. اما پيشرفت هاي اخير صورت گرفته در علم کامپيوتر و زيست شناسي، روش هاي تجزيه و تحليل رفتار ديناميک سلولي را بهبود بخشيده است به طوري که در برخي موارد ديده شده قدرت تفکيک پذيري روش آناليز حتي از يک ميکرون هم کمتر شده است. در حال حاضر رياضيدانان قصد دارند مدل هاي خود را تکميل کنند و به سطحي برسانند تا بتوانند نشان دهند آيا آن مدل براي انجام يک آزمايش ويژه مفيد است يا خير؟ با کمک اين روش آزمايش هاي زيستي پيچيده و پرهزينه به شکل معني داري ساده تر و کم هزينه تر خواهند شد.
پيشرفت در اين زمينه ساده نيست و ممکن است با مشکلات مربوط به تبديل الگوهاي زيستي به مدل هاي کامپيوتري محدود شود. برنامه هاي کامپيوتري نسبتاً ساده هستند، اما روش هاي نمايش نتايج به شيوه هايي که دانشمندان مي توانند درک کنند و توضيح دهند نيازمند بهبود است. انستيتوهاي جديدي در سرتاسر جهان در حال جمع آوري تيم هايي از زيست شناسان، رياضيدانان و متخصصان کامپيوتر هستند تا بتوانند به ايجاد و ترويج زيست شناسي سيستم ها کمک کنند. اما اين کار هنوز در مراحل اوليه خود به سر مي برد.
هيچ کس نمي داند آيا کارگروهي متمرکز و نيروي کامپيوتري مي تواند به دانشمندان اين امکان را بدهد که تصويري کامل و سازمان يافته از چگونگي کار حيات ايجاد کنند.
نکته جالب توجه داستان ما اين است که در اين رشته از دانش نوپا نيز همانند بسياري از شاخه هاي جديد علمي نام بسياري از چهره هاي شناخته شده علمي ايران مي درخشد.سه دانشمند ايراني دانشگاه هاي امريکا سال گذشته با ابداع شيوه يي جديد در عرصه دانش نوين «زيست شناسي سيستم ها»، افقي جديد در تشخيص و درمان بيماري هاي پيچيده و صعب العلاج نظير انواع سرطان ها، اسکيزوفرنيا، افسردگي حاد، اعتياد و ديگر بيماري ها و اختلالات رواني گشودند.
اين شيوه جديد که توسط دکتر «عفت اماميان» دانش آموخته دانشگاه هاي علوم پزشکي تهران و مينه سوتاي امريکا و استاديار سابق دانشگاه راکفلر نيويورک، دکتر «علي عبدي» دانش آموخته دانشگاه هاي تهران و مينه سوتا و دانشيار دانشگاه نيوجرسي و دکتر «مهدي برادران طهوري» دانش آموخته دانشگاه هاي صنعتي شريف و استنفورد و استاديار دانشگاه نورث وسترن ابداع شده است، مي تواند ميزان تاثير مولکول هاي مختلف در بروز بيماري هاي پيچيده را مشخص و کليدي براي شناسايي عوامل اصلي بيماري ها و مهار آنها باشد.
به گزارش ايسنا دکتر «اماميان» که در حال حاضر به عنوان رئيس شرکتي موسوم به ATNT (فناوري هاي پيشرفته براي تکنيک هاي درماني جديد) تحقيقات خود را بر شناسايي عوامل مولکولي موثر در بيماري ها متمرکز و جنبه هاي بيولوژيک فناوري ابداعي طراحي کرده است و دکتر «عبدي» متخصص مخابرات، پردازش سيگنال و شبکه هاي مولکولي که به همراهي دکتر «طهوري»، هدايت بخش هاي مهندسي پروژه را برعهده دارد، اطلاعاتي درباره «تکنيک مهندسي شناسايي عوامل اصلي بيماري زا» و کاربردهاي آن ارائه داده اند. اين تکنيک تلفيقي از آخرين يافته هاي مهندسي و زيست شناسي سلولي مولکولي است که به زعم آنها چشم اندازي بسيار روشن و اميدبخش در درمان پيچيده ترين و در عين حال شايع ترين و پرهزينه ترين بيماري هاي جسمي و رواني مي گشايد و مي تواند کليد بسياري از ابهامات و سوالات بي پاسخ درباره عامل مولکولي و نحوه درمان اين بيماري ها باشد. به اعتقاد دکتر «اماميان»، بيماري ها از نظر علت دو دسته اند. برخي مثل هانتينگتون براساس اختلال در عملکرد يک مولکول مشخص بروز مي کند، ولي بخش عمده بيماري ها از نظر مولکولي پيچيده بوده و ناشي از اختلال در عملکرد تعداد زيادي از مولکول ها هستند. عملکرد صحيح هر سلول که از تعداد زيادي مولکول هاي مختلف تشکيل شده، مستلزم کارايي درست مجموعه يي از مولکول هاست و اختلال در عملکرد آنها مي تواند کارايي سلول را مختل کرده و باعث بروز بيماري شود. دانشمندان از سال ها پيش به نقش مولکول هاي مختلف در بروز بيماري هاي پيچيده پي برده و براي بررسي علت آنها، روي تک تک مولکول هاي دخيل در بيماري متمرکز مي شوند و در واقع عملکرد مولکول را به صورت منفرد بررسي مي کنند. طي سه چهار سال اخير رويکرد جديدي موسوم به «زيست شناسي سيستم ها» در عرصه تحقيقات زيست شناسي سلولي و مولکولي و بررسي بيماري ها ايجاد شده که در بيماري هاي پيچيده، سلول را به عنوان يک سيستم پيچيده مرکب از مولکول هاي مختلف بررسي مي کند. دکتر «اماميان» در اين باره گفت؛ «ما در تحقيقات خود با الهام از روش هاي مهندسي شناسايي اختلالات مدارات پيشرفته الکتريکي، موفق به ابداع روشي شديم که مي تواند با مدل سازي شبکه هاي مولکولي پيچيده داخل سلول، نقش هر يک از مولکول ها را در اختلالات سلولي و بروز بيماري ها مشخص کند.» دکتر «عبدي» نيز در اين باره خاطرنشان کرد؛ «در رشته هاي مهندسي روش هايي وجود دارد که نشان مي دهد در صورت اختلال در يک مدار پيچيده که از هزاران هزار گره تشکيل شده است، کدام يک از اجزا و به چه ميزان در بروز اختلال موثر بوده است. ايده طرح ما مبتني بر مدل سازي شبکه هاي داخل سلولي است، به نحوي که قادر به تحليل آن و تعيين اهميت هر مولکول داخل شبکه و ميزان تاثير اختلال آن در مختل شدن کل سيستم و ايجاد بيماري باشيم.»
وي با تاکيد بر اينکه چنين شيوه يي براي تعيين نقش مولکول ها در بروز بيماري ها براي نخستين بار ارائه شده است، در تشريح کاربردهاي اين روش، گفت؛ «در بيماري هاي پيچيده مثل اسکيزوفرنيا که عامل آن پس از سال ها تحقيق همچنان نامشخص است، هرازچند گاهي يک مولکول به عنوان عامل اصلي بيماري معرفي مي شود، ولي مشخص نيست کدام مولکول واقعاً موثرتر است. روش ما مي تواند به عنوان مثال شبکه هاي مولکولي سلول هاي عصبي را بررسي کرده و براساس ميزان تاثير هر مولکول در بيماري عددي را به آن نسبت داده و آنها را رتبه بندي کند.» دکتر «عبدي» تصريح کرد؛ «با مشخص شدن اينکه کدام مولکول ها نقش بيشتري در بروز بيماري دارد، مي توان درمان بيماري را به رفع اختلال در آن مولکول ها متمرکز کرد و از بين مولکول هاي مختلف موثر در بيماري، آنهايي را که در بيماري موثرتر و هدف گرفتن آنها در روند درمان کم خطرتر است، مشخص کرد.»
دکتر «اماميان» نيز با بيان اينکه تکنيک ابداعي مي تواند کليد شناسايي مولکولي بيماري هاي پيچيده از جمله انواع سرطان ها، بيماري ها و مشکلات رواني مثل اسکيزوفرنيا، اعتياد، افسردگي و... باشد، خاطرنشان کرد؛ «بيماري هاي رواني و سرطان از شايع ترين بيماري هاست، به طوري که حدود يک درصد مردم به اسکيزوفرنيا مبتلا هستند و حدود 25 درصد زنان در طول زندگي به يک حمله حاد افسردگي مبتلا مي شوند. مشکل مضاعفي که بيماري هاي رواني و اعتياد دارند، اين است که نه تنها فرد بلکه جامعه را تحت تاثير قرار مي دهد، لذا شناخت عوامل مولکولي موثر در بروز چنين بيماري هاي پيچيده رواني مي تواند گام مهمي در ارتقاي سلامت جامعه باشد.»
اين پژوهشگر زيست شناسي سيستم ها در ادامه درباره مزاياي روش ابداعي گفت؛ «اساس اين روش تلفيقي از تکنيک هاي رياضي و مهندسي و کاربرد آنها در سيستم هاي زيستي است. اين کشف را مي توان به ابداع مباني رايانه در چند دهه قبل تشبيه کرد که کاربردهاي متنوع آن به تدريج مشخص شد. مطمئناً اين روش که دقت زياد آن با آزمايش ثابت شده است، مي تواند تحولي جدي در تشخيص و درمان بيماري ها ايجاد کرده و با توجه به اينکه مبتني بر رياضي است، هزينه هاي مربوطه را نيز به نحوي چشمگير کاهش دهد.»
دکتر «عبدي» در پاسخ به اين سوال ايسنا که با توجه به تفاوت سيستم هاي بيولوژيک با سيستم هاي غيرزنده الکتريکي، چگونه از روش هاي مهندسي در تکنيک ابداعي استفاده شده است، تصريح کرد؛ «با توجه به تفاوت هاي بارز سيستم هاي زنده و غيرزنده، امکان استفاده مستقيم از اين روش ها وجود ندارد، بلکه تلاش شده ساختار مولکولي سلول به نحوي مدل سازي شده و ورودي و خروجي هاي شبکه به نحوي طراحي شوند که بتوانيم از آن ابزارها، استفاده و ميزان تاثير اختلال هر يک از مولکول ها در اختلال سيستم را تعيين کنيم.»
وي خاطرنشان کرد؛ «علم زيست شناسي در سال هاي اخير تا حد زيادي مولکول هاي موثر در هر بيماري را شناخته و با توجه به همين اطلاعات مي توان شبکه ها را به بهترين شکل طراحي کرد، مثلاً در بيماري سرطان که طي آن با تکثير بي رويه سلول ها مواجهيم، خروجي سيستم را مولکول هايي در نظر مي گيريم که در تقسيم و تکثير سلول ها نقش دارند يا در بيماري اسکيزوفرنيا که هنوز براي مهار اختلالات شناختي ناشي از آن درماني نيافته ايم، مولکولي را که نقش آن در بروز اين اختلالات به اثبات رسيده، خروجي قرار مي دهيم و محاسبات شبکه را بر اساس آن انجام مي دهيم.»
دکتر «اماميان» در عين حال تاکيد کرد طراحي چنين شبکه ها و مدل هاي محاسباتي در زمينه هر بيماري مستلزم مطالعه صدها مقاله مربوط به جنبه ها و عوامل مولکولي موثر در آنهاست که براساس اين اطلاعات معادلات رياضي مربوط به هر يک نوشته شده و شبکه طراحي و تست مي شود که چنين فرآيندي بسيار وقت گير است.دکتر «عبدي» هم درباره ارزيابي عملي کارايي اين تکنيک گفت؛ «اين روش روي پروتئين هاي مختلف آزمايش شده و صحت يافته هاي آن با توجه به نتايج پژوهش هاي موجود تاييد شده و حتي برخي مولکول هايي که نقش آنها شناخته نشده بود، نيز با اين روش پيش بيني شده اند.» دکتر «اماميان» و دکتر «عبدي» با بيان اينکه با همکاري دکتر «طهوري»، حدود چهار سال براي عملي کردن ايده الگوبرداري از روش هاي مهندسي در سيستم هاي بيولوژيک تحقيقات اين پروژه را پيگيري کرده اند، جدي ترين مشکل در اجرايي کردن اين ايده را رسيدن به درک و زبان مشترک علمي خصوصاً در مرحله ارائه مقاله با توجه به تفاوت اصطلاحات حوزه هاي مهندسي و زيست شناسي عنوان کردند، که اين سه محقق را به مطالعه در زمينه هاي تخصصي غيراز رشته تحصيلي و تحقيقاتي آنها ناگزير کرده است. آنها در عين حال تاکيد کردند با توجه به اهميت مساله و تاثير تکنيک ابداعي در درمان بيماري هاي پيچيده تحقيقات در اين زمينه را با مدل سازي شبکه هاي مولکولي بيماري هاي مختلف ادامه مي دهند.
منابع؛------------------------------------
Sciencemag.org, Dec.2008
Genome Biology, Mar.2008
Molecular Systems Biology, Jun.2008
