ابن سينا و کارآزمايي باليني
قريب به 1000 سال قبل، پزشکي به نام ابن سينا که در غرب به Avicenna شهرت دارد 7 شرط را براي «راستي‌آزماييِ خواص داروها از راه آزمايش» برشمرد. ابن سينا ايده استفاده از منطق در آزمودن داروها را مطرح کرد و در اين راستا رساله‌اي را درباره کارآزمايي‌هاي باليني براي اولين بار به رشته تحرير در آورد. مقاله حاضر، نگاهي اجمالي بر زندگي و آثار ابن سينا و بستر تاريخي آن خواهد داشت. همچنين نگارندگان ترجمه اي را از رساله وي در آزمودن داروها ارايه کرده، مشابهت آن را با مفاهيم مدرن فارماکولوژي و کارآزمايي‌هاي باليني تشريح کرده‌اند...
حدود 1000 سال قبل، يک پزشک ايراني به نام ابوعلي الحسين ابن عبدالله ابن سينا (که اغلب به «ابن سينا» و در غرب به Avicenna شهرت دارد)، رساله‌اي در باب آزمودن داروها نوشت. عنوان اين رساله که يکي از فصل‌هاي اثر بسيار جامع او با نام قانون در طب است، چنين است: «راستي‌آزمايي خواص داروها از راه آزمايش». خود اين عنوان بسيار شگفت انگيز است، چرا که باور بر اين است که عصر آزمايش داروها به معني امروزي آن 750 سال بعد و هنگامي اتفاق افتاد که جيمز ليند(1) تجربه مشهور خود را با تجويز آبليمو در بيماران اسکوروي انجام داد. با آن که روشهاي نوين طراحي کارآزمايي‌هاي باليني در دوران بعد از ليند معرفي و بکارگرفته شده‌اند، شکل گيري اين روش‌ها به قرن‌ها زمان نياز داشته است. يکي از نقاط عطف در اين سير تکامل، اثر جامع گاوارت(2) در تحليل آماري کارآزمايي‌هاي باليني است که در سال 1840 منتشر گرديد. البته کارآزمايي باليني به مفهومي‌که امروز کاربرد دارد عمدتاً يک پديده قرن بيستمي است؛ از همين رو يافتن مايه‌هايي از بسياري مفاهيم مدرن در دستاوردهاي دانشمندي که به يک هزاره قبل تعلق دارد، به واقع حيرت آور است.
ممکن است تصور شود که دانش پزشکي در هر حال طي هزار سال از طريق سعي و خطا راه پيشرفت را طي خواهد کرد، اما به نظر نمي‌رسد هيچ اثري از آزمون نظام‌مند داروها تا پيش از عهد ابن سينا وجود داشته باشد.
بول (Bull) در مقاله‌اي که بر تاريخ کارآزمايي‌هاي باليني تمرکز دارد، درباره طب يوناني مي‌نويسد: «به نظر مي‌رسد سير طبيعي درمانگري بايد به انجام کارآزمايي‌هاي باليني منجر مي‌شد . . . اما نوشته‌هاي دانشمندان عهد بقراط، با اعتماد واثقي که به فلسفه عمومي‌داشتند، تا اين مرحله پيش نرفته اند.» او در ادامه درباره طب رومي مي‌نويسد: «ديوسکوريد(3) اولين کتاب مشروح علمي‌را درباره گياه شناسي دارويي نگاشته . . . اما روشهاي آزمون اقدامات درماني را توصيف نکرده است.»
البته موارد چندي از آزمايش‌هاي سم شناختي به ثبت رسيده اند. در هريک از نمونه‌هاي زير، داروهاي مختلفي قبل يا بعد از تجويز سم داده مي‌شده و پيامد آزمايش نيز مرگ فرد بوده است؛ اما جزئيات مهم ديگري درمورد اين آزمايش‌ها ناشناخته باقي مانده اند. مهرداد ششم (132 تا 63 ق.م.)، پادشاه ايراني حاکم بر پونتوس(4) (ترکيه امروز)، سموم مختلفي را با پادزهر آنها بر روي متهمان آزمايش کرد. بنا بر نقل پليني اول(5)، پس از مرگ مهرداد، پومپيوس لينيوس(6) دست‌نوشته‌هاي مهرداد از آزمون‌هايش را به درخواست پومپي کبير(7) به زبان لاتين برگرداند. با اين حال، بجز جالينوس، ساير نويسندگان متأخر رومي و يوناني کمتر از کارهاي مهرداد ياد کرده اند. چنين به نظر مي‌رسد که روشهاي مهرداد تا عصر مدرن ادامه نيافته و بنابراين شيوه تجربي او ناشناخته باقي مانده است. به همين شکل آتالوس سوم(1) (170 تا 130 ق.م.) و جالينوس (131 تا 201 م.) حداقل يک سم و پادزهر آن را به ترتيب بر روي متهمان و پرندگان آزمايش کردند؛ اما بازهم جزئيات تجربه آنها معلوم نيست.
توصيف يک گروه شاهد، شايد اولين نمونه شناخته شده از يک مفهوم آشنا در کارآزمايي‌هاي باليني امروزي باشد. حدود يک قرن پيش از ابن سينا، رازي (پزشکي ايراني که در غرب به Rhazes هم مشهور است – 865 تا 925 م.) در کتاب الحاوي تقسيم تعدادي بيمار مبتلا به مننژيت را به دو گروه مداخله (فصد) و شاهد (عدم فصد) گزارش کرده است تا اثربخشي اين روش طبي را بيازمايد. مشاهدات رازي تقريباً 850 سال قبل از ليند انجام شده اند و در جاي خود از اهميت زيادي برخوردارند. اما آنچه که ابن سينا بعدها ارايه کرده، چشم‌اندازي بس وسيع‌تر و جامع‌تر از همه قدما و بسياري از متأخرين تا قرن‌ها پس از او داشته است. اين مقاله نگاهي دقيق‌تر به دستاوردهاي زندگي ابن‌سينا و اولين رساله مکتوب شناخته شده بشر درباره کارآزمايي باليني خواهد داشت.
زندگينامه ابن‌سينا
ابن‌سينا در سال 980 ميلادي در روستاي افشانه (ازبکستان کنوني) و در روزهاي پاياني حيات سلسله ساماني ديده به جهان گشود. سلسله ساماني از اين جهت اهميت دارد که يکي از اولين حکومت‌هاي سياسي محلي است که بعد از شکست امپراطوري ايران از اعراب مسلمان و انحلال آن، در ايران به وجود آمدند. در واقع، هنگامي‌که ابن‌سينا تأليف قانون در طب را که سالها به طول انجاميد آغاز مي‌کرد، فردوسيِ شاعر درحال به پايان رساندن شاهکار ديگري بود که چند دهه از عمرش را صرف آن کرده بود: حماسه شاهنامه. بايد گفت که رازي نيز از افتخارات عهد ساماني است. بدين ترتيب ابن‌سينا در زمانه‌اي متولد شد که مقارن با خيزش مجدد سياسي، فرهنگي، زبان‌شناختي و علمي ايران بود.
ابن‌سينا کودکي بيش نبود که خانواده‌اش به بخارا (ازبکستان امروز)، پايتخت سلسله ساماني و يکي از مراکز پيشتاز فکري جهان نقل مکان کردند. پدر ابن‌سينا که از عوامل دولت ساماني بود شرايطي را براي تحصيل خوب فرزندش مهيا کرد. ابن‌سينا بزرگ‌تر از سن خودش بود، و بر طبق زندگينامه‌اي که از خود به يادگار گذاشته، در 10 سالگي قرآن را از بر داشت. در 18 سالگي بعد از استفاده از محضر ناتلي فيلسوف مشهور عصر خود، در فلسفه يونان و علوم اسلامي‌تبحر يافت و به عنوان پزشک به طبابت مشغول شد.
با آن که ابن‌سينا در بسياري رشته‌ها علاقه و مهارت داشت، عمده زندگي او صرف فلسفه، علوم ديني و پزشکي گرديد. پس از سقوط سلسله ساماني در 999 ميلادي، ابن‌سينا از بيم آزار بدخواهان از شهري به شهر ديگر گذر کرد و به جستجوي بانياني پرداخت تا از فعاليت‌هاي وي حمايت کنند. طي اين سالها گاه در حد يک وزير عالي رتبه، و گاه در حکم يک اسير با او برخورد شد. او سفر خود را از گرگان (جايي که نگارش قانون در طب را آغاز نمود) شروع کرد، و ظرف 3 دهه بعد از اصفهان، ري و شهرهاي ديگري که اکنون نيز در ايران وجود دارند عبور کرد تا آن که در 1037 ميلادي به دليل يک بيماري راجعه شکمي درگذشت. مرگ او در همدان اتفاق افتاد، جايي که هنوز هم بناي يادبودي بر مزارش برپاست.
ابن سينا، يک پزشک
تأليف قانون در طب، مشهورترين اثر ابن‌سينا، بيش از 20 سال به طول انجاميد و اين کتاب آميزه اي از طب ارسطويي، جالينوسي، عربي، ايراني و هندي است. اين کتاب (که به لاتين ترجمه شده بود) از قرن 14 تا 16 در بسياري از دانشکده‌هاي پزشکي اروپا کتاب مرجع اصلي بود.
ابن‌سينا در مقدمه اين دانشنامه خود به زيبايي چنين آورده است: «پزشکي دانشي است که با علم به آن درباره احوال بدن انسان مي‌آموزيم. هدف آن حفظ سلامت در زماني که بيمار نيستيم، و بازگرداندن سلامت در هنگام بيماري است.» اين کتاب در 5 جلد نوشته شده و حاوي حدود يک ميليون کلمه است. جلد اول گردآوري اصول پزشکي است، جلد دوم مرجع داروهاي منفرد است، جلد سوم شامل بيماريهاي اختصاصي هر عضو است، جلد چهارم به بحث درباره بيماريهاي سيستميک مي‌پردازد و بخشي هم در آن به اقدامات پيشگيرانه سلامت اختصاص يافته است، و در جلد پنجم به شرح داروهاي ترکيبي پرداخته شده است. تمامي فصول کتاب حاوي اشاراتي به ورزش، طب پيشگيري و طب سفر است و اين ويژگي سبب جامعيت و رويکرد آينده‌نگر کتاب شده است. ابن سينا به علت مشاهدات و کشفيات طبي گوناگوني شهرت دارد، از جمله تشخيص انتقال بيماري‌ها از راه هوا، اظهار نظر درمورد بسياري از حالات روان پزشکي، توصيه به استفاده از فورسپس براي زايمان‌هاي همراه با ديسترس جنيني، افتراق مدياستنيت از پلورزي، افتراق فلج عصب فاسيال مرکزي از محيطي و توصيف عفونت با کرم گينه‌اي و نورالژي تري‌ژمينال.
رساله ابن سينا درباره آزمون داروها
در زمان ابن‌سينا، «فرضيه امزاج»(1) و «اخلاط اربعه»(2) از اصول حاکم بر بيماري‌ها و درمان آنها بود. سابقه فرضيه امزاج به عهد يونان برمي‌گردد، اما طي قرن‌هاي متمادي تغييراتي کرده و تحت تأثير طب جالينوسي، اجزاي تازه‌اي بر آن افزوده شده بود. چهار خلط يا مايه موجود در بدن انسان عبارت بودند از خون، سودا، صفرا و بلغم، و حالات مختلف آنها (گرمي، سردي، رطوبت، خشکي) «مزاج»هاي مختلف را تشکيل مي‌دادند. در اين فرضيه هر عضو بدن و هر بيماري خاص، به يکي از اين اخلاط منتسب مي‌شد و بر اين اساس مزاج کلّي بيمار تعيين مي‌گرديد. ضمناً هر درمان خاص هم به يک مزاج منتسب بود. بدين ترتيب وظيفه پزشک جستجوي تعادل صحيح ميان مزاج‌ها بود. در چنين روزگاري بود که ابن سينا رساله‌اش را در آزمون داروها به رشته تحرير در آورد.
در جلد دوم قانون در طب، فصلي وجود دارد با عنوان «راستي‌آزماييِ خواص داروها از راه آزمايش». ابن سينا در اين فصل آورده است: «آزمايش ما را به فهم کاملي از اثربخشي داروها مي‌رساند؛ در صورتي که شروط زير برقرار باشند:»
«1. داروي مورد سؤال بايستي خالص باشد و از گرما يا سرما تأثير بدي نپذيرفته باشد؛ مواد زايد نبايد بوي آن را تغيير داده باشند؛ مواد زايد نبايد ناخالصي وارد آن کرده باشند . . .»
در اينجا ابن‌سينا به روشني بر لزوم خلوص و نگهداري مناسب دارو تأکيد مي‌کند، و از نظر او فقدان تأثير مشاهده شده مي‌تواند ناشي از اين عوامل باشد. او فصلي مجزا از جلد دوم را به تشريح اين نکته اختصاص داده است. به بيان او خواص يک داروي خاص را مي‌توان به وسيله جوشاندن، سوزاندن، فريز کردن، شستشو، آسياب کردن، نگهداري در مجاورت داروهاي ديگر، و مخلوط کردن يا تجويز آنها به همراه داروهاي ديگر تقويت يا تضعيف کرد و يا تغيير داد.
«2. دارو تنها بايد براي يک عارضه مورد آزمون قرار گيرد، چون اگر بيماري به بيش از يک عارضه مبتلا باشد که هريک درمان متفاوتي نياز داشته باشند و درمان‌ها تأثير مخالف يکديگر داشته باشند، اگر بيمار بهبود يابد، آنگاه مطمئن نخواهيم بود که داروي مورد آزمون براي کدام عارضه مفيد بوده است.»
در اين جمله و جمله پيش از آن، ابن‌سينا توجهي دقيق به عوامل مخدوش کننده در طراحي يک آزمايش مبذول داشته است. با گذاشتن اين شرط که بيمار تنها بايد به يک عارضه مبتلا باشد، او در واقع معادل امروزي معيارهاي ورود و خروج مطالعه را بيان مي‌کند (در اين مورد، معيار ورود، ابتلاي فرد به بيماري مورد نظر، مثلا بيماري X و معيار خروج ابتلا به بيماري Y است).
«3. داروها بايد در دو بيماري متضاد هم مورد آزمون قرار گيرند. اگر در هر دو حالت مفيد باشد، آنگاه نمي‌توان گفت که اثر دارو براي يک بيماري خاص مفيد است.»
اين جمله بر آزمون داروها در حالات بيماري مختلف تأکيد دارد. يک «حالت بيماري» به وضعيت باليني خاصي گفته مي‌شود که از اخلاط و امزاج خاصي تشکيل شده است. در حالي که رازي استفاده از يک گروه شاهد را پيشنهاد کرده بود، ابن‌سينا براي اثبات اثربخشي داروها، آزمودن يک داروي منفرد را در جمعيت‌هاي (حالات بيماري) مختلف پيشنهاد مي‌کند. با آن که روش او وضوح کار رازي را ندارد، اما به نوبه خود بر استفاده از گروه شاهد دلالت دارد. گفتني است که بيان ابن‌سينا، مثال ساده و همه فهمي نيست (نتايج مختلف در بيماريهاي مختلف). در عوض، او مي‌گويد که اگر يک درمان در بيماريهاي مختلف مفيد باشد، مشکل مي‌توان به نتيجه‌اي دست يافت.
«4. قدرت دارو بايد متناسب با شدت بيماري باشد . . . در اين موارد بهتر است مقادير کم دارو مورد آزمون قرار گيرد و سپس مقادير فزاينده آن به کار رود تا تأثير آن معلوم گردد و از اثرات ناخواسته نيز اجتناب شود.»
در اين جمله، ابن سينا افزايش پلکاني دوز را پيشنهاد مي‌کند و هم بر آثار درماني و هم بر آثار سوء داروها تأکيد مي‌کند؛ مواردي که در کارآزمايي‌هاي مدرن، موضوع مطالعات فاز 1 و فاز 2 هستند.
«5. زماني که تا شروع اثر درماني يک دارو لازم است بايد مدّ نظر قرار گيرد. اگر دارو بلافاصله اثر کند، روشن است که نتيجه تجويز دارو بوده است و آن دارو به خودي خود تأثير مثبت داشته است. اما اگر اثر آن تأخيري باشد و اثر درماني ديرتر ظاهر شود، يا اگر بعد از تجويز در ابتدا تأثيري داشته باشد و بعداً تأثيري برخلاف اولي بگذارد، در آن صورت در شناخت قوت حقيقي دارو با مشکل مواجه خواهيم بود.»
اين متن به اهميت مشاهده طولاني مدت اشاره دارد. ابن‌سينا تأکيد مي‌کند که گاهي اثر يک دارو بلافاصله ظاهر مي‌شود، در حالي که در برخي موارد براي تأثير دارو گذشت زمان لازم است (يا ممکن است توسط مشاهده ديگري مخدوش شود و تشخيص داده نشود). بنابراين، از نظر ابن‌سينا، زمان اثربخشي، عوامل مخدوش کننده و طول زمان مشاهده بايد حين انجام آزمايش در نظر گرفته شوند. اينها همان ملاحظاتي هستند که در طراحي کارآزمايي‌هاي مدرن با هدف تعيين عملکرد يک دارو (اثربخشي و عوارض جانبي) لحاظ مي‌شوند. در کارآزمايي‌هاي مدرن دارويي، براساس همين منطق و تأکيد بر مشاهده طولاني‌مدت، پايش دارو متعاقب ورود به بازار(1) انجام مي‌شود.
«6. دارو بايد از نظر ادامه اثر و به مدت طولاني مورد مطالعه قرار گيرد، زيرا اگر اثر آن واقعي باشد بايد دوام يابد و يا در موارد متعدد مشاهده گردد. . . .»
در اين نکته، ابن‌سينا بر تکرارپذيري يافته‌ها تأکيد مي‌کند و مي‌گويد براي آن که روايي اثر دارويي پذيرفته شود، لازم است که ثبات اين اثر نشان داده شود.
«7. براي شناخت قدرت و تأثير يک دارو، لازم است آن دارو ابتدا در انسان آزموده شود و سپس مورد قضاوت قرار گيرد. بسياري اوقات ممکن است دارويي در موجودي غير از انسان آزموده شود و نتيجه دهد، اما در بدن انسان نتيجه عکس ايجاد کند . . . به عنوان نمونه، گياه تاج الملوک هندي (Aconitum ferox) که سمّ مهلکي در انسان است، تأثيري بر سار ندارد.»
در اين متن، ابن‌سينا نه تنها آشنايي خود را با آزمودن داروها بر حيوانات نشان مي‌دهد، بلکه به درستي نتيجه مي‌گيرد که در نهايت داروها بايد روي انسان آزموده شوند. درک او از اين مفهوم تحسين برانگيز است، با اين ملاحظه که کلود برنارد، دانشمند مشهور تجربه‌گرا و بنيان‌گذار شيوه علمي، در اواخر سال 1865 به اشتباه نوشت: «آزمايش‌هاي حيواني با مواد زيان‌آور يا در شرايط آسيب‌زا بسيار مفيد هستند و نتايج آنها براي علم سم‌شناسي و براي بهداشت انسان در حکم فصل الخطاب هستند.»
ابن‌سينا اين بخش را با جمله زير به پايان مي‌برد: «قوانين فوق بايد هنگام راستي‌آزمايي داروها از راه آزمايش مدّ نظر قرار گيرند.»
تعريف شيوه علمي‌عبارت است از «آزمايش نظام‌مند، تجربي(1)، کنترل‌شده و نقدپذير فرضيه‌هاي پيشنهادي درباره ارتباط ميان پديده‌هاي طبيعي.» در رساله ابن‌سينا، مبناي رويکرد «نظام‌مند» را در منطق و ديدگاه جامعي که او براي آزمون داروها ارايه کرده؛ جزء «تجربي» را در تأکيد او بر مشاهده مستقيم در شرايط گوناگون؛ جزء «کنترل‌شده» را در توصيه‌هايش بر کيفيت دارو، انجام آزمون در گروه‌هاي مختلف و توجه به عوامل مخدوش کننده؛ و جزء «نقدپذير» را در تأکيد او بر تکرارپذيري مشاهده مي‌کنيم. با آن که شيوه علمي به طور رسمي در زمان ابن سينا توصيف نشده بود، او با استفاده از مباني منطق يوناني اين مفهوم را در رويکرد خود به کار بسته است.
هرچند ابن‌سينا اولين رساله را در آزمون داروها نوشته است، تأثير آن بر پيشرفت طراحي آزمايش‌هاي دارويي مورد سؤال است. همان گونه که اشاره شد، قانون در طب تا چند قرن يکي از کتب مرجع اصلي در اروپا بود؛ اما تا جايي که اطلاع داريم هيچ آزمايشي که به رساله ابن‌سينا ارجاع داده شده باشد در دست نيست. حداقل يک ترجمه لاتين از قانون در طب وجود دارد که اين رساله در آن موجود است؛ بنابراين عدم ترجمه نمي‌تواند توجيهي براي اين مسأله باشد. يک احتمال آن است که به اين بخش نسبتاً کوچک از يک اثر بسيار بزرگ، توسط پزشکان آن عصر توجه کافي نشده، يا کمتر از آنچه که بايد مورد تأکيد قرار گرفته است. در اين رابطه، هيچ اثر مکتوبي از شرح حال بيماران ابن‌سينا در دست نيست و معلوم نيست آيا در بين آنها آزمايش‌هايي مرتبط با اين رساله هم وجود داشته يا خير. ابن‌سينا قصد داشت شرح حال بيمارانش را هم به همراه قانون در طب به انتشار برساند اما آنها پيش از انتشار مفقود شدند. يک احتمال ديگر براي عدم تأثير کار ابن‌سينا بر طراحي آزمايش‌هاي دارويي آن است که در اين بخش از علوم تا مدتها پژوهش عميقي انجام نمي‌شده است. مثلاً مشخص نيست که آيا زماني که ليند در ادينبرگ انگلستان تحصيل مي‌کرده، کتاب قانون در طب را هم مطالعه کرده (يا آموزش ديده) است يا خير. پژوهش در اين مسير، نيازمند مطالعات بيشتر است.
نتيجه‌گيري
از ديدگاه امروزي، اصول داروشناسي ارايه شده در رساله ابن‌سينا ممکن است توضيح واضحات، يا شايد حتي نوعي دستپاچگي در ارايه مطلب به نظر برسد. واقعيت آن است که مي‌توان کتاب قانون در طب را مطالعه کرد و بسياري از يافته‌هاي آن را برمبناي علم امروز رد کرد. از اين گذشته، فهرست و طبقه‌بندي دارويي ابن‌سينا کاملاً منسوخ است (هرچند امروزه هنوز هم پزشکان مکتب سينايي به طبابت مشغولند و اگر با ديده انصاف بنگريم درمان‌هاي پيشنهادي وي هيچ گاه به دقت مورد آزمون قرار نگرفته اند). با اين حال مهم‌ترين جنبه رساله ابن سينا آن است که اعمال مباني شيوه علمي بر آزمون‌هاي دارويي، از سوي او پيشنهاد شده است. همين اصل بسيار ساده، اساس کارآزمايي‌هاي باليني مدرن را تشکيل مي‌دهد.
هفته نامه نوين پزشكي
