سید لفته فردزاده
4th August 2015, 08:45 AM
تکه تکه شدن گلژی در بیماری آلزایمر به واسطه فسفوریلاسیون پروتئین های ساختاری گلژی صورت می گیرد، این امر ناشی از Aβ (که فعال سازی سیکلین وابسته به کیناز -5 را مورد هدف قرار می دهد) می باشد.
به گزارش پژوهشکده مجازی بیوتکنولوژی پزشکی، برای اولین بار در سال 1906 آلویس آلزایمر عنوان کرد که بیماری آلزایمر (AD) در حال حاضر نماینده رایج ترین شکل زوال عقل و ششمین عامل منجر به مرگ در ایالات متحده آمریکا می باشد.
به لحاظ علائم، این اختلال عصبی کشنده اغلب با از دست دادن حافظه و کاهش توانایی در جهت گیری و استدلال همراه است. ویژگی های پاتولوژیکیAD شامل پلاگ ها و وجود دولایه ای های نوروفیبریلاتوری (NFTs) می باشد که به عنوان نتیجه ای از تجمع پپتید β – آمیلوئید می باشد (Aβ یک محصول پروتئولیتیک از پروتئین پیش ساز آمیلوئید است). در حال حاضر بیش از 20 میلیون نفر در سراسر جهان از این بیماری علاج ناپذیر رنج می برند، این آمار در ایالات متحده بیش از 5 میلیون نفر است. عوامل موثر مختلفی در پاتوژنز AD کشف شده است اما مکانیسم ایجاد AD دست نیافتنی باقی مانده است.
از نقطه نظر کشف دارو و به منظور درمان AD، چند هدف بالقوه در مسیر آمیلوئید مطرح شده است. به عنوان مثال، Fyn (از خانواده کیناز SRC) که تصور می شود بواسطه سطح بیان دستکاری شده در مدل موش تراریخته با AD در ارتباط است. ترکیب Fyn با Aβ به خاطر حفاظت در برابر سمیت Aβ انجام می شود. از طرف دیگر، اغلب تصور می شود که Aβ، و به خصوص اولیگومر محلول Aβ، ساختارهای پاتوژن مهمی در AD می باشند، در نتیجه، هدف قرار دادن اولیگومر محلول Aβ به عنوان یک رویکرد بهینه مداخله در نظر گرفته شد. در این وجه، تلاش های کشف دارو در جهت تولید آنتی بادی هایی رقم خورد که با ویژگی و میل ترکیبی بالا به اولیگومر Aβ متصل می شوند (تعدیل کننده هایی که به نحو احسن تجمع اولیگومر را مسدود کرده و آنتاگونیست انتخابی برای گیرنده های عصبی هستند).
جوشی و همکاران در این تحقیق نشان دادند که گلژی یک هدف دارویی بالقوه برای AD است. در این مطالعه از APPswe/PS1ΔE9 استفاده شد که مدل موش تراریخته ADاست که به طور گسترده ای مورد استفاده قرار می گیرد. ابتدا نشان داده شد که تکه تکه شدن گلژی در این مدل موش تراریخته شبیه به سلول های کشت بافتی است که بطور مضاعف با cDNA کد کننده هر دو جهش انتقال یافته است. استفاده از مهار کننده های پروتئاز خاص در سلول های AD منجر به کاهش تکه تکه شدن گلژی شد، این امر نشان دهنده این موضوع بود که تجمع Aβ دلیل تکه تکه شدن گلژی است. چه چیزی می تواند مکانیسم تکه تکه شدن گلژی با واسطه Aβ چیست؟
بدنبال فعال سازی کیناز (سیکلین وابسته به کیناز -5، cdk5) که قبلا به عنوان نتیجه تولید Aβ گزارش شده است، در مطالعه حاضر با اضافه کردن مهار کننده کیناز به سلول های AD قطعه قطعه شدن گلژی کاهش می یابد. ساختار انباشته و بسیار سازمان یافته گلژی توسط چندین پروتئین ساختاری گلژی مانند GRASP65 (یک جزء مهم در اتصال سیسترن به انباشته ها و هدف کیناز میتوزی) حفظ می شود.
نویسندگان بعدا از طریق immunoprecipitation و مطالعات وسترن بلات متوجه شدند که GRASP65 در سلول های AD بسیار فسفریله شده است و فسفوریلاسیون GRASP65 با cdk5 صورت گرفته است که با تجمع Aβ فعال شده بود. پس از شناسایی و تایید مکانیسم قطعه قطعه شدن گلژی، اشکال غیر قابل جهش از پروتئین های GRASP به سلول های AD انتقال داده شد و ساختار و عملکرد گلژی نجات داده شد. این مطالعه به یک هدف جدید بالقوه برای درمان AD منجر به شد.
خلاصه از PNAS
تکه تکه شدن گلژی در سلول های عصبی بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر (AD) رخ می دهد، اما مکانیسم مولکولی عامل نقص و اثرات بعدی پیشرفت بیماری ناشناخته باقی مانده است. در این مطالعه، ما ساختار گلژی در مدل های موش تراریخته APPswe/PS1ΔE9 وکشت بافت را مورد بررسی قرار داده ایم. نتایج ما نشان داد که تجمع پپتید بتا آمیلوئید (Aβ) منجر به تکه تکه شدن گلژی می شود.
مطالعات بیشتر بیوشیمی و زیست شناسی سلولی نشان داد که تکه تکه شدن گلژی در AD توسط فسفوریلاسیون پروتئین های ساختاری گلژی مانند GRASP65 (که ناشی از Aβ مورد هدف قرار داده شده با فعال سازی سیکلین وابسته به کیناز -5 می باشد) ایجاد می شود. به طور قابل ملاحظه ای، هر دو مهار سیکلین وابسته به کیناز -5 و بیان جهش های GRASP65 غیر قابل فسفریله شدن ساختار گلژی را نجات می دهد.
مطالعه ما مکانیسم مولکولی تکه تکه شدن گلژی و اثرات آن بر تجمع پروتئین پیش ساز آمیلوئید و پردازش در AD را نشان می دهد و گلژی را به عنوان یک هدف دارویی بالقوه برای درمان AD پیشنهاد می کند.
به گزارش پژوهشکده مجازی بیوتکنولوژی پزشکی، برای اولین بار در سال 1906 آلویس آلزایمر عنوان کرد که بیماری آلزایمر (AD) در حال حاضر نماینده رایج ترین شکل زوال عقل و ششمین عامل منجر به مرگ در ایالات متحده آمریکا می باشد.
به لحاظ علائم، این اختلال عصبی کشنده اغلب با از دست دادن حافظه و کاهش توانایی در جهت گیری و استدلال همراه است. ویژگی های پاتولوژیکیAD شامل پلاگ ها و وجود دولایه ای های نوروفیبریلاتوری (NFTs) می باشد که به عنوان نتیجه ای از تجمع پپتید β – آمیلوئید می باشد (Aβ یک محصول پروتئولیتیک از پروتئین پیش ساز آمیلوئید است). در حال حاضر بیش از 20 میلیون نفر در سراسر جهان از این بیماری علاج ناپذیر رنج می برند، این آمار در ایالات متحده بیش از 5 میلیون نفر است. عوامل موثر مختلفی در پاتوژنز AD کشف شده است اما مکانیسم ایجاد AD دست نیافتنی باقی مانده است.
از نقطه نظر کشف دارو و به منظور درمان AD، چند هدف بالقوه در مسیر آمیلوئید مطرح شده است. به عنوان مثال، Fyn (از خانواده کیناز SRC) که تصور می شود بواسطه سطح بیان دستکاری شده در مدل موش تراریخته با AD در ارتباط است. ترکیب Fyn با Aβ به خاطر حفاظت در برابر سمیت Aβ انجام می شود. از طرف دیگر، اغلب تصور می شود که Aβ، و به خصوص اولیگومر محلول Aβ، ساختارهای پاتوژن مهمی در AD می باشند، در نتیجه، هدف قرار دادن اولیگومر محلول Aβ به عنوان یک رویکرد بهینه مداخله در نظر گرفته شد. در این وجه، تلاش های کشف دارو در جهت تولید آنتی بادی هایی رقم خورد که با ویژگی و میل ترکیبی بالا به اولیگومر Aβ متصل می شوند (تعدیل کننده هایی که به نحو احسن تجمع اولیگومر را مسدود کرده و آنتاگونیست انتخابی برای گیرنده های عصبی هستند).
جوشی و همکاران در این تحقیق نشان دادند که گلژی یک هدف دارویی بالقوه برای AD است. در این مطالعه از APPswe/PS1ΔE9 استفاده شد که مدل موش تراریخته ADاست که به طور گسترده ای مورد استفاده قرار می گیرد. ابتدا نشان داده شد که تکه تکه شدن گلژی در این مدل موش تراریخته شبیه به سلول های کشت بافتی است که بطور مضاعف با cDNA کد کننده هر دو جهش انتقال یافته است. استفاده از مهار کننده های پروتئاز خاص در سلول های AD منجر به کاهش تکه تکه شدن گلژی شد، این امر نشان دهنده این موضوع بود که تجمع Aβ دلیل تکه تکه شدن گلژی است. چه چیزی می تواند مکانیسم تکه تکه شدن گلژی با واسطه Aβ چیست؟
بدنبال فعال سازی کیناز (سیکلین وابسته به کیناز -5، cdk5) که قبلا به عنوان نتیجه تولید Aβ گزارش شده است، در مطالعه حاضر با اضافه کردن مهار کننده کیناز به سلول های AD قطعه قطعه شدن گلژی کاهش می یابد. ساختار انباشته و بسیار سازمان یافته گلژی توسط چندین پروتئین ساختاری گلژی مانند GRASP65 (یک جزء مهم در اتصال سیسترن به انباشته ها و هدف کیناز میتوزی) حفظ می شود.
نویسندگان بعدا از طریق immunoprecipitation و مطالعات وسترن بلات متوجه شدند که GRASP65 در سلول های AD بسیار فسفریله شده است و فسفوریلاسیون GRASP65 با cdk5 صورت گرفته است که با تجمع Aβ فعال شده بود. پس از شناسایی و تایید مکانیسم قطعه قطعه شدن گلژی، اشکال غیر قابل جهش از پروتئین های GRASP به سلول های AD انتقال داده شد و ساختار و عملکرد گلژی نجات داده شد. این مطالعه به یک هدف جدید بالقوه برای درمان AD منجر به شد.
خلاصه از PNAS
تکه تکه شدن گلژی در سلول های عصبی بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر (AD) رخ می دهد، اما مکانیسم مولکولی عامل نقص و اثرات بعدی پیشرفت بیماری ناشناخته باقی مانده است. در این مطالعه، ما ساختار گلژی در مدل های موش تراریخته APPswe/PS1ΔE9 وکشت بافت را مورد بررسی قرار داده ایم. نتایج ما نشان داد که تجمع پپتید بتا آمیلوئید (Aβ) منجر به تکه تکه شدن گلژی می شود.
مطالعات بیشتر بیوشیمی و زیست شناسی سلولی نشان داد که تکه تکه شدن گلژی در AD توسط فسفوریلاسیون پروتئین های ساختاری گلژی مانند GRASP65 (که ناشی از Aβ مورد هدف قرار داده شده با فعال سازی سیکلین وابسته به کیناز -5 می باشد) ایجاد می شود. به طور قابل ملاحظه ای، هر دو مهار سیکلین وابسته به کیناز -5 و بیان جهش های GRASP65 غیر قابل فسفریله شدن ساختار گلژی را نجات می دهد.
مطالعه ما مکانیسم مولکولی تکه تکه شدن گلژی و اثرات آن بر تجمع پروتئین پیش ساز آمیلوئید و پردازش در AD را نشان می دهد و گلژی را به عنوان یک هدف دارویی بالقوه برای درمان AD پیشنهاد می کند.