Non-Existent
24th November 2008, 11:13 PM
آیا سلولهای بنیادین کلید درمان دیابت در آینده خواهند بود؟
از دهه ها قبل می شنویم که "بزودی" شاهد یک روش درمانی جدید برای دیابت خواهیم بود، و این شنیده ها انتظارات زیادی را البته با درجات بالایی از شک و گمان در رابطه با نقش سلولهای بنیادین در این روش درمانی ایجاد کرده است. نتیجه ای که در انتها از این مقاله می گیریم این است که بیولوژی سلول بنیادین نوید دهنده بوده و ممکنست همان پیشرفتی باشد که جامعه ی دیابتی انتظارش را می کشند. اما هیچکس نمی داند که این انتظار چقدر طول خواهد کشید؛ هیچ جدول زمانی برای رسیدن به موفقیت مورد نظر ترسیم نشده است- که ممکنست برای بعضی به معنی شکست باشد. Gordon Weir ما را در رابطه با پیشرفت های اخیر در این زمینه آگاه خواهد کرد، و دورنمای مداخلات مؤثری که در درمان دیابت وجود دارند را بما نشان می دهد.
درک هیپر گلیسمی در دیابت ساده است: آنجا سلول های بتا بمیزان کافی در دسترس نیستند. در دیابت تیپ 1 بواسطه ی وقوع یک واکنش اتوایمیون سلول های بتا تقریبا بطور کامل از بین می روند. بر اساس مطالعات بزرگ زیادی که وجود دارد می دانیم که هیپر گلیسمی (قند بالا) موجب بروز عوارضی در چشم، کلیه و رشته های اعصاب می گردد که برای آنهایی که دچارش هستند بسیار ترسناک است. ما می توانیم با اطمینان بگوییم که اقدام بموقع و زود هنگام در جایگزینی سلول های بتا، می تواند از این عوارض جلوگیری کرده یا از پیشرفت آنها جلوگیری کند.
در دیابت تیپ 2 نقش کلیدی ِ کاهش سلول های بتا کمرنگ تر است. بدیهی است که عدم حساسیت به انسولین که بواسطه ی چاقی و فقدان فعالیت فیزیکی بوجود می آید، عامل اصلی فرآیند بیماری در دیابت تیپ 2 می باشد. با اینحال، از آنجایی که سلول های بتا در این افراد قادر به جبران این کمبود هستند، بسیاری از کسانی که عدم حساسیت به انسولین دارند دچار دیابت نمی شوند. تولید انسولین در آنهایی که دچار بیماری می شوند کاهش یافته و توده ی سلول های بتا در آنها 40 تا 60% مقدار نرمال می باشد. بهمان ترتیبی که درمان با انسولین سطح گلوکز را پایین می آورد، انسولینی که بواسطه ی جایگزینی سلول های بتا فراهم می شود نیز همان کار را می کند- همانطوریکه در پیوندهای پانکراس نشان داده شده است.
پیشرفت هایی که در پیوند جزایر جدا شده ی انسان بدست آمده، بسیار غرور انگیزند: افراد دیابتی تیپ 1، بدون اینکه نیازی به درمان با انسولین داشته باشند، به سطح قند نرمال باز خواهند گشت. هر چند این رهایی از وابستگی به انسولین تنها برای چند ماه یا چند سال باقی بماند. پروسه ی جداسازی جزایر، یک عمل تروماتیک است و در حال حاضر تعداد کافی لاشه ی پانکراس برای تأمین جزایر مورد نیاز وجود ندارد. تنها در صورتی که بتوان منبع تازه ای برای تهیه ی سلول های سالم پیدا کرد، پیشرفت حاصل خواهد گشت.
منابع متعددی از سلولهایی که دارای پتانسیل تولید انسولین هستند وجود دارند که احتمالا می توان از آنها برای پیوند استفاده کرد. سلول های بنیادین در صدر این لیست قرار دارند؛ و اکثر فعالیت ها بر روی پیوندهای بین گونه ها (xenotransplantation) صورت گرفته است. هرچند، موانعی که مرتبط با سیستم ایمنی هستند، در مقابل این پیشرفت ایجاد نگرانی می کنند.
سلول های بنیادین جنینی انسان
سلول های بنیادین جنینی انسان جذابند، زیرا از دیدگاه تئوری قادرند تعداد نامحدودی از سلول های جزایر پانکراسی را تولید نمایند. در سالهای اخیر پیشرفت های مهمی حاصل شده است. امروزه این امکان وجود دارد که سلول های بنیادین جنینی انسان در یک سیر تکاملی در محیط کشت بافتی، به اندودرم و سپس سلول های پرکورسور پانکراسی و جزایر تبدیل شوند. وقتی این سلول های پرکورسور به بدن موش ها پیوند زده می شوند، سلول های بتای کاملا تکامل یافته ای شکل می گیرند- که می توانند دیابت را درمان کنند. اما در این مرحله نگرانی ها درباره ی نقش این سلول ها بواسطه ی توانایی بالقوه شان در ایجاد تومورهای بدخیم همچنان باقی می ماند. این دلیلی است برای فکر کردن درباره ی این موضوع، هرچند این امکان وجود خواهد داشت تا با انتخابی مناسب سلول هایی را که بالقوه خطرناکند، کنار بگذاریم.
استفاده از سلول های بنیادین جنینی انسان که از تخمک های بارور شده بدست می آیند با چندین مانع روبرو شده اند، شامل یک مخالفت جدی که بر اساس باورها شکل گرفته، و معتقد است که این سلول ها از نظر ایمنولوژیکی با یک گیرنده ی پیوند ذاتی متفاوت هستند. در مبتلایان به دیابت تیپ 2،بافت هایی که از نظر ژنتیکی همسان هستند پیوند را رد نکرده یا نیازمند سرکوب سیستم ایمنی نخواهند شد؛ اما در افرادی که دیابت تیپ 1 دارند، اتوایمنی هنوز هم یک مشکل بزرگ است.
یکی از راه ها برای بدست آوردن بافت های همسان از نظر ژنتیکی، استفاده از تکنیکی است بنام 'انتقال هسته ای سلول های سوماتیک' (SCNT). در SCNT، هسته ی تخمک ِ دهنده، برداشته شده و با هسته ی سلولی که از پوست گیرنده ی سلول بدست آمده جایگزین می گردد. در تئوری می توان از چنین تخمکی سلول های بنیادین جنینی انسانی ای را تولید کرد که قادر به تولید سلول های جزایر باشند. این سلول ها را بدون اینکه بواسطه ی ایمنی رد شوند می توان پیوند زد. متأسفانه، تکرار موفقیت حاصله در موش ها با استفاده از روش SCNT، در انسان مشکل شده است.
با ابداع یک روش جدید در سال 2007 بمنظور تولید سلول های بنیادین ِ pluripotent (سلول هایی که دارای توان تبدیل به چندین گونه ی متفاوت از سلول ها هستند) امیدواری های مضاعفی ایجاد شده است. یک گروه از دانشمندان در کیوتوی ژاپن، دریافتند که با القای چهار تا از فاکتورهای نسخه برداری به داخل فیبروبلاست های موش (سلول هایی که چارچوب ساختمانی بسیاری از سلول ها هستند)، این امکان بوجود می آید که سلول ها را برای یک مرحله ی تمایز نیافته، مثل سلول های بنیادین جنینی، برنامه نویسی مجدد کرد. احتمال دارد این سلول ها که 'سلول های بینادین القایی' (iPS) نامیده می شوند، بدون روبرویی با موانع سیاسی ای که در مقابل تحقیقات سلول های بنیادین جنینی وجود داشت، قادر به ایجاد سلول های جزایر پانکراسی باشند. هرچند تا پیش از آنکه بتوان پتانسیل واقعی سلول های iPS را ارزیابی کرد کارهای زیادی در پیش است.
سلول های پرکورسور پانکراسی
امروزه علاقه قابل توجهی برای بازسازی پانکراس در بین دانشمندان وجود دارد. مدتی تصور بر این بود که سلول های بتا را می توان رونویسی کرد. اینکار در موش ها می تواند منجر به افزایش قابل توجهی در توده ی سلول های بتا گردد، که مقاومت به انسولین را جبران می کند. این وضعیت در انسان کمتر روشن شده است. افزایش توده ی سلول های بتا که در کودکی رخ می دهد بنظر می رسد بیشتر ناشی از رونویسی باشد؛ اما در دوران بزرگسالی، بنظر می رسد میزان رونویسی خیلی کمتر است.
علاوه بر رونویسی سلول بتا، یک پروسه ی نئوژنزیز هم داریم، که طی آن جزایر جدیدی، از سلول های پرکورسور پانکراسی تولید می شوند. اینچنین بنظر می رسد که نئوژنزیز، مکانیسم برتر در حفظ توده ی سلول های بتا در دوران بزرگسالی است. چاقی تقریباً با 50% افزایش در توده ی سلول های بتا همراه است. بدون تردید این یک مکانیسم جبرانی مهم مراقبت کننده در برابر دیابت است. همکاری بین رونویسی سلول های بتا و نئوژیزیز در این جبران نیاز به ارزیابی دارد.
در حالیکه بنظر می رسد، منشأ احتمالی این نئوژنزیز، سلول های مجرای پانکراس باشند، سلول های دیگری در پانکراس موش یافت شده اند که توانایی تبدیل شدن به مارکرهای سلول بتا را دارند. هرچند نشان داده نشده است که این سلول ها از نظر کمیتی مهم باشند یا قادر به تمایز یافتگی بشکل فنوتیپ سلول کامل بتا باشند. همچنین این احتمال که سلول های آسینار پانکراس بتوانند به سلول های جدید بتا تمایز پیدا کنند، مورد توجه قرار گرفته است، اما کار با موش های ترانس ژنیک،نشان می دهد که این اتفاق بطور طبیعی رخ نمی دهد.
سلول های پانکراس خارجی بعنوان پرکورسور پانکراس؟
توجه زیادی به این احتمال شده است که سلول های گردشی ممکنست دارای پتانسیل تولید مثل باشند. کاندیداهای پیشتاز شامل سلول های بنیادین مغز استخوان، اسپلنوسیت ها، و سلول های بنیادین مزانشیمی می باشند. با اینحال، علیرغم ادعاهای گوناگون اولیه، فشار شواهدی که بر علیه این پتانسیل وجود دارند رو به تزاید است. اطلاعاتی وجود دارد دال بر اینکه سلول های مغز استخوان قادرند از طریق مکانیسم هایی بغیر از آنچه که سلول های پرکورسور برای سلول های اندوکرین جدید بکار می برند، تولید مثل را تسهیل کنند.
امیدواری برای آینده
گواه اصلی موفقیت در جایگزینی سلول بتا با پیوند پانکراس و جزایر محقق شده است. در حالیکه دورنمای پیوند دهنده های مرگ مغزی امید بخش نیست، احتمال دارد در آینده راه هایی برای تحریک رونویسی سلول های بتا پیدا شوند بطوریکه سلول های بیشتر و سالم تری برای گیرنده ها فراهم کنند. همچنین این امکان ممکنست فراهم شود تا از پتانسیل سلول های پرکورسور پانکراسی در بهبود شرایط سلول های بتایی که مورد استفاده ی پیوند قرار می گیرند، بهره برده شود. روشنی در دورنمای موفقیت ِ استفاده از سلول های مشتق شده از سلول های جنینی انسان افزایش روزافزونی دارد.
همچنین این امیدواری وجود دارد که کیفیت بهتری در بازسازی پانکراس حاصل گردد. در بعضی افراد، در پی جراحی بای پس معده، شواهدی از بازسازی سلول های بتا یافت شده است.بر اساس تئوری پیشتازی که در این زمینه داریم، این اتفاق بخاطر افزایش ترشح GLP-1 در روده رخ می دهد. بر اساس این تئوری و سایر اطلاعات، این نظریه وجود دارد که GLP-1 یا پپتیدهای مشابه ممکنست باتفاق هورمون گاسترین، فاکتور رشد اپیدرمی، یا سایر عناصر بمنظور افزایش توده ی سلول های بتا مورد استفاده قرار بگیرند.
از دهه ها قبل می شنویم که "بزودی" شاهد یک روش درمانی جدید برای دیابت خواهیم بود، و این شنیده ها انتظارات زیادی را البته با درجات بالایی از شک و گمان در رابطه با نقش سلولهای بنیادین در این روش درمانی ایجاد کرده است. نتیجه ای که در انتها از این مقاله می گیریم این است که بیولوژی سلول بنیادین نوید دهنده بوده و ممکنست همان پیشرفتی باشد که جامعه ی دیابتی انتظارش را می کشند. اما هیچکس نمی داند که این انتظار چقدر طول خواهد کشید؛ هیچ جدول زمانی برای رسیدن به موفقیت مورد نظر ترسیم نشده است- که ممکنست برای بعضی به معنی شکست باشد. Gordon Weir ما را در رابطه با پیشرفت های اخیر در این زمینه آگاه خواهد کرد، و دورنمای مداخلات مؤثری که در درمان دیابت وجود دارند را بما نشان می دهد.
درک هیپر گلیسمی در دیابت ساده است: آنجا سلول های بتا بمیزان کافی در دسترس نیستند. در دیابت تیپ 1 بواسطه ی وقوع یک واکنش اتوایمیون سلول های بتا تقریبا بطور کامل از بین می روند. بر اساس مطالعات بزرگ زیادی که وجود دارد می دانیم که هیپر گلیسمی (قند بالا) موجب بروز عوارضی در چشم، کلیه و رشته های اعصاب می گردد که برای آنهایی که دچارش هستند بسیار ترسناک است. ما می توانیم با اطمینان بگوییم که اقدام بموقع و زود هنگام در جایگزینی سلول های بتا، می تواند از این عوارض جلوگیری کرده یا از پیشرفت آنها جلوگیری کند.
در دیابت تیپ 2 نقش کلیدی ِ کاهش سلول های بتا کمرنگ تر است. بدیهی است که عدم حساسیت به انسولین که بواسطه ی چاقی و فقدان فعالیت فیزیکی بوجود می آید، عامل اصلی فرآیند بیماری در دیابت تیپ 2 می باشد. با اینحال، از آنجایی که سلول های بتا در این افراد قادر به جبران این کمبود هستند، بسیاری از کسانی که عدم حساسیت به انسولین دارند دچار دیابت نمی شوند. تولید انسولین در آنهایی که دچار بیماری می شوند کاهش یافته و توده ی سلول های بتا در آنها 40 تا 60% مقدار نرمال می باشد. بهمان ترتیبی که درمان با انسولین سطح گلوکز را پایین می آورد، انسولینی که بواسطه ی جایگزینی سلول های بتا فراهم می شود نیز همان کار را می کند- همانطوریکه در پیوندهای پانکراس نشان داده شده است.
پیشرفت هایی که در پیوند جزایر جدا شده ی انسان بدست آمده، بسیار غرور انگیزند: افراد دیابتی تیپ 1، بدون اینکه نیازی به درمان با انسولین داشته باشند، به سطح قند نرمال باز خواهند گشت. هر چند این رهایی از وابستگی به انسولین تنها برای چند ماه یا چند سال باقی بماند. پروسه ی جداسازی جزایر، یک عمل تروماتیک است و در حال حاضر تعداد کافی لاشه ی پانکراس برای تأمین جزایر مورد نیاز وجود ندارد. تنها در صورتی که بتوان منبع تازه ای برای تهیه ی سلول های سالم پیدا کرد، پیشرفت حاصل خواهد گشت.
منابع متعددی از سلولهایی که دارای پتانسیل تولید انسولین هستند وجود دارند که احتمالا می توان از آنها برای پیوند استفاده کرد. سلول های بنیادین در صدر این لیست قرار دارند؛ و اکثر فعالیت ها بر روی پیوندهای بین گونه ها (xenotransplantation) صورت گرفته است. هرچند، موانعی که مرتبط با سیستم ایمنی هستند، در مقابل این پیشرفت ایجاد نگرانی می کنند.
سلول های بنیادین جنینی انسان
سلول های بنیادین جنینی انسان جذابند، زیرا از دیدگاه تئوری قادرند تعداد نامحدودی از سلول های جزایر پانکراسی را تولید نمایند. در سالهای اخیر پیشرفت های مهمی حاصل شده است. امروزه این امکان وجود دارد که سلول های بنیادین جنینی انسان در یک سیر تکاملی در محیط کشت بافتی، به اندودرم و سپس سلول های پرکورسور پانکراسی و جزایر تبدیل شوند. وقتی این سلول های پرکورسور به بدن موش ها پیوند زده می شوند، سلول های بتای کاملا تکامل یافته ای شکل می گیرند- که می توانند دیابت را درمان کنند. اما در این مرحله نگرانی ها درباره ی نقش این سلول ها بواسطه ی توانایی بالقوه شان در ایجاد تومورهای بدخیم همچنان باقی می ماند. این دلیلی است برای فکر کردن درباره ی این موضوع، هرچند این امکان وجود خواهد داشت تا با انتخابی مناسب سلول هایی را که بالقوه خطرناکند، کنار بگذاریم.
استفاده از سلول های بنیادین جنینی انسان که از تخمک های بارور شده بدست می آیند با چندین مانع روبرو شده اند، شامل یک مخالفت جدی که بر اساس باورها شکل گرفته، و معتقد است که این سلول ها از نظر ایمنولوژیکی با یک گیرنده ی پیوند ذاتی متفاوت هستند. در مبتلایان به دیابت تیپ 2،بافت هایی که از نظر ژنتیکی همسان هستند پیوند را رد نکرده یا نیازمند سرکوب سیستم ایمنی نخواهند شد؛ اما در افرادی که دیابت تیپ 1 دارند، اتوایمنی هنوز هم یک مشکل بزرگ است.
یکی از راه ها برای بدست آوردن بافت های همسان از نظر ژنتیکی، استفاده از تکنیکی است بنام 'انتقال هسته ای سلول های سوماتیک' (SCNT). در SCNT، هسته ی تخمک ِ دهنده، برداشته شده و با هسته ی سلولی که از پوست گیرنده ی سلول بدست آمده جایگزین می گردد. در تئوری می توان از چنین تخمکی سلول های بنیادین جنینی انسانی ای را تولید کرد که قادر به تولید سلول های جزایر باشند. این سلول ها را بدون اینکه بواسطه ی ایمنی رد شوند می توان پیوند زد. متأسفانه، تکرار موفقیت حاصله در موش ها با استفاده از روش SCNT، در انسان مشکل شده است.
با ابداع یک روش جدید در سال 2007 بمنظور تولید سلول های بنیادین ِ pluripotent (سلول هایی که دارای توان تبدیل به چندین گونه ی متفاوت از سلول ها هستند) امیدواری های مضاعفی ایجاد شده است. یک گروه از دانشمندان در کیوتوی ژاپن، دریافتند که با القای چهار تا از فاکتورهای نسخه برداری به داخل فیبروبلاست های موش (سلول هایی که چارچوب ساختمانی بسیاری از سلول ها هستند)، این امکان بوجود می آید که سلول ها را برای یک مرحله ی تمایز نیافته، مثل سلول های بنیادین جنینی، برنامه نویسی مجدد کرد. احتمال دارد این سلول ها که 'سلول های بینادین القایی' (iPS) نامیده می شوند، بدون روبرویی با موانع سیاسی ای که در مقابل تحقیقات سلول های بنیادین جنینی وجود داشت، قادر به ایجاد سلول های جزایر پانکراسی باشند. هرچند تا پیش از آنکه بتوان پتانسیل واقعی سلول های iPS را ارزیابی کرد کارهای زیادی در پیش است.
سلول های پرکورسور پانکراسی
امروزه علاقه قابل توجهی برای بازسازی پانکراس در بین دانشمندان وجود دارد. مدتی تصور بر این بود که سلول های بتا را می توان رونویسی کرد. اینکار در موش ها می تواند منجر به افزایش قابل توجهی در توده ی سلول های بتا گردد، که مقاومت به انسولین را جبران می کند. این وضعیت در انسان کمتر روشن شده است. افزایش توده ی سلول های بتا که در کودکی رخ می دهد بنظر می رسد بیشتر ناشی از رونویسی باشد؛ اما در دوران بزرگسالی، بنظر می رسد میزان رونویسی خیلی کمتر است.
علاوه بر رونویسی سلول بتا، یک پروسه ی نئوژنزیز هم داریم، که طی آن جزایر جدیدی، از سلول های پرکورسور پانکراسی تولید می شوند. اینچنین بنظر می رسد که نئوژنزیز، مکانیسم برتر در حفظ توده ی سلول های بتا در دوران بزرگسالی است. چاقی تقریباً با 50% افزایش در توده ی سلول های بتا همراه است. بدون تردید این یک مکانیسم جبرانی مهم مراقبت کننده در برابر دیابت است. همکاری بین رونویسی سلول های بتا و نئوژیزیز در این جبران نیاز به ارزیابی دارد.
در حالیکه بنظر می رسد، منشأ احتمالی این نئوژنزیز، سلول های مجرای پانکراس باشند، سلول های دیگری در پانکراس موش یافت شده اند که توانایی تبدیل شدن به مارکرهای سلول بتا را دارند. هرچند نشان داده نشده است که این سلول ها از نظر کمیتی مهم باشند یا قادر به تمایز یافتگی بشکل فنوتیپ سلول کامل بتا باشند. همچنین این احتمال که سلول های آسینار پانکراس بتوانند به سلول های جدید بتا تمایز پیدا کنند، مورد توجه قرار گرفته است، اما کار با موش های ترانس ژنیک،نشان می دهد که این اتفاق بطور طبیعی رخ نمی دهد.
سلول های پانکراس خارجی بعنوان پرکورسور پانکراس؟
توجه زیادی به این احتمال شده است که سلول های گردشی ممکنست دارای پتانسیل تولید مثل باشند. کاندیداهای پیشتاز شامل سلول های بنیادین مغز استخوان، اسپلنوسیت ها، و سلول های بنیادین مزانشیمی می باشند. با اینحال، علیرغم ادعاهای گوناگون اولیه، فشار شواهدی که بر علیه این پتانسیل وجود دارند رو به تزاید است. اطلاعاتی وجود دارد دال بر اینکه سلول های مغز استخوان قادرند از طریق مکانیسم هایی بغیر از آنچه که سلول های پرکورسور برای سلول های اندوکرین جدید بکار می برند، تولید مثل را تسهیل کنند.
امیدواری برای آینده
گواه اصلی موفقیت در جایگزینی سلول بتا با پیوند پانکراس و جزایر محقق شده است. در حالیکه دورنمای پیوند دهنده های مرگ مغزی امید بخش نیست، احتمال دارد در آینده راه هایی برای تحریک رونویسی سلول های بتا پیدا شوند بطوریکه سلول های بیشتر و سالم تری برای گیرنده ها فراهم کنند. همچنین این امکان ممکنست فراهم شود تا از پتانسیل سلول های پرکورسور پانکراسی در بهبود شرایط سلول های بتایی که مورد استفاده ی پیوند قرار می گیرند، بهره برده شود. روشنی در دورنمای موفقیت ِ استفاده از سلول های مشتق شده از سلول های جنینی انسان افزایش روزافزونی دارد.
همچنین این امیدواری وجود دارد که کیفیت بهتری در بازسازی پانکراس حاصل گردد. در بعضی افراد، در پی جراحی بای پس معده، شواهدی از بازسازی سلول های بتا یافت شده است.بر اساس تئوری پیشتازی که در این زمینه داریم، این اتفاق بخاطر افزایش ترشح GLP-1 در روده رخ می دهد. بر اساس این تئوری و سایر اطلاعات، این نظریه وجود دارد که GLP-1 یا پپتیدهای مشابه ممکنست باتفاق هورمون گاسترین، فاکتور رشد اپیدرمی، یا سایر عناصر بمنظور افزایش توده ی سلول های بتا مورد استفاده قرار بگیرند.