k.ahmadi
1st September 2013, 01:27 AM
این متن بخشی از کتاب بیوشیمی لنینجر در مورد رشته های آمیلوئیدی و بیماریهای آمیلوئیدوز میباشد. ولی متاسفانه توضیحات مربوط به چگونگی تشکیل این رشته ها خیلی کم بوده و و از دید مولکولی و بیوشیمیایی توضیحات مفصلی داده نشده است.
اگه دوستان توضیحات تکمیلی در مورد این موضوع دارند ممنون میشم ارائه کنند.
"آمیلوئیدوز"
نقص در تا شدن پروتئین ممکن است اساس مولکولی محدوده وسیعی از اختلالات ژنتیکی انسان باشد:
برخلاف فرایندهای بسیاری که به تا شدن پروتئین کمک می کنند، تا شدن ناقص پروتئین اتفاق می افتد.در حقیقت، تا شدن ناقص پروتئین مشکل اساسی در تمام سلولها بوده و یک چهارم یا بیشتر پلی پپتیتدهای سنتز شده ممکن است به دلایل تا شدن ناصحیح تخریب شوند. در بعضی موارد تا شدن ناقص باعث ایجاد یا پیشرفت بیماری های شدیدی می شود.
بسیاری از بیماریها شامل، دیابت نوع2، آلزایمر، هانتیگتون و بیماری پارکینسون حاصل مکانیسم شایع تا شدن ناقص هستند. در اکثر موارد یک پروتئین محلول که به طور طبیعی از سلول ترشح می شود، به حالت تا شده ناقص از سلول ترشح شده و به یک رشته آمیلوئید خارج سلولی نا محلول تبدیل می شود. به این بیماریها مجموعا آمیلوئیدوز گفته می شود.
این رشته های بسیار منظم و غیر شاخه دار به اندازه 7- 10نانومتر بوده و دارای مقادیر زیادی صفحاتB هستند.رشته هایB به صورت عمود بر محور فیبرها آرایش می یابند.در بعضی از فیبرهای آمیلوئید ساختار کلی، مانند آمیلوئید B-پپتید ایجاد صفحهB دو لایه و طویل می نماید.
بسیاری از پروتئین ها میتوانند بعنوان یک ساختار فرعی نسبت به کنفورماسیون تاشده ی طبیعی خود ساختار رشته ای آمیلوئید به خود گرفته و بسیاری از این پروتئینها دارای واحدهای اسید آمینه آروماتیک در قسمت هسته ای صفحهB هستند. این پروتئینها با کنفورماسیون تاشده ی ناکامل ترشح می شوند.هسته صفحهB یا قسمتی از آن قبل از اینکه کل پروتئین به شکل کامل تا شود، تشکیل شده و صفحاتB در فیبریل در حال رشد باقی میمانند.
به دلیل اینکه بسیاری از مولکولهای پروتئینی به طور طبیعی تا میخورند، ظهور علائم در آمیلوئیدوزها بسیار آهسته است.اگر شخصی جهشی را به ارث ببرد، مانند جایگزینی یک واحد آروماتیک در موقعیتی که ایجاد رشته های آمیلوئیدی را راحت نماید،علائم بیماری ممکن است در سنسن پایین مشاهده شوند. ظرفیت پایین برداشت پروتئنهای ناقص تا شده ممکن است در این بیماریها دخیل باشد. بیش از 80 آمیلوئیدوزبا جهش در ترانس تیرتین(پروتئینی که به هورمون های تیروئیدی متصل شده وآنها را حمل می کند وانها را در کل بدن و مغز توزیع می نماید.) در ارتباط هستند.انواع متعددی از جهشها در این پروتئین به رسوب آمیلوئید اطراف بافت های مختلف منجر شده و بنابراین علائم متعددی ایجاد می نماید. آمیلوئیدوزها با جهش های ارثی در پروتئین های لیزوزیم، زنجیره آلفای مربوط به فیبرینوژن و آپولیپوپروتئینA-I و A-II مرتبط می باشند.
تعدادی از بیماری های آمیلوئئید با اندام های خاصی مرتبط هستند. پروتئین آمیلوئید تنها توسط بافت درگیر ترشح شده و غلظت موضعی بالای آن به رسوب آمیلوئید اطراف آن بافت منجر می شود (اگرچه مقداری از پروتئین می تواند به صورت سیستمیک توزیع شود.). یکی از محل های شایع رسوب آمیلوئید نزدیک سلول هایB پانکراس است که مسئول ترشح انسولین و تنظیم متابولیسم گلوکز است. ترشح پپتید کوچک (37آمینواسیدی) توسط سلول هایB که پلی پپتید آمیلوئید جزیره ای(IAPP) یا آمیلین نام دارد، می تواند به رسوب آمیلوئید اطراف جزایر پانکراس منجر شده و رفته رفته سلول ها را از بین ببرد. یک فرد سالم 1تا 5/1 میلیون سلولB پانکراس دارد. با از دست رفتن پیشرونده این سلول ها، هوموستاز گلوکز تحت تاثیر قرار گرفته و هنگامی که 50درصد یا بیشتر سلول ها از بین رفتند، این وضعیت به دیابت ملیتوس نوع2(ظهور در بزرگسالان) منجر می شود.
بیماریهای رسوب آمیلوئید که خصوصا در افراد مسن تخریب نورون ها را آغاز می نمایند، نوع خاصی از آمیلوئیدوز موضعی است.
بیماری آلزایمر با رسوب آمیلوئید در نورون ها ارتباط دارد که این رسوب شامل پروتئینی است که آمیلوئید B-پپتید نام دارد. به نظر می رسد که این رسوب آمیلوئیدی علت اولیه بیماری آلزایمر است، ولی نوع دوم تجمعات شبه آمیلوئیدی که دارای پروتئین tau هستند، نیز به صورت داخل سلولی در بیماران مبتلا به آلزایمر وجود دارند. جهش های ارثی در پروتئین tau باعث ایجاد آلزایمر نشده بلکه ایجاد زوال عقل پیشانی-گیجگاهی و پارکینسونیسم(یک بیماری که علائمی شبیه پارکینسون دارد.) می نماید که می تواند به همان اندازه مخرب باشد.
چندین بیماری تحلیل برنده عصبی مستلزم تجمع داخل سلولی پروتئین های ناقص تا شده هستند. در بیماری پارکینسون، حالت ناقص تاشده پروتئین آلفا سینوکلئین به صورت توده های مارپیچی رشته ای به نام اجسام لوی تجمع می یابند. بیماری هانتیگتون را درگیر می نماید که دارای تکرار پلی گلوتامینی طویلی است. در بعضی افراد تکرار پلی گلوتامین طویل تر از حالت طبیعی بوده و نوع بسیار ظریفی از تجمعات داخل سلولی ایجاد می شود. ارتباط بعضی از این بیماری های نورودژنراتیو با آمیلوئیدوز بحث انگیز است، اما مشخص شده است که این تجمع دارای مقادیر بالایی از ساختارهایB بوده و نامحلول هستند که بیانگر بعضی ساختارها و مکانیسم تشکیل مشترک هستند.
تا شدن ناقص پروتئین به شکل آمیلوئید به ایجاد بیماری شدید منجر نمی شود. برای مثال فیبروز سیستیک به علت نقص در پروتئین متصل به غشا به نام تنظیم کننده هدایت غشایی فیبروز سیستیک(CFTR) است، که به عنوان کانالی برای یون کلر عمل می نماید. شایع ترین جهش ایجاد کننده فیبروزسیستیک،حذف واحد Phe(فنیل آلانین) موقعیت508 در CFTR است که باعث تاشدن غلط پروتئین می شود. مقادیر زیادی از این پروتئین تخریب شده و فعالیت طبیعی آن از بین می رود. بسیاری از جهش های مرتبط با بیماری در کلاژن نیز باعث تاشدن ناقص پروتئین می شود. نوع قابل توجهی از تاشدن ناقص پروتئین در بیماری پریون دیده می شود.
اگه دوستان توضیحات تکمیلی در مورد این موضوع دارند ممنون میشم ارائه کنند.
"آمیلوئیدوز"
نقص در تا شدن پروتئین ممکن است اساس مولکولی محدوده وسیعی از اختلالات ژنتیکی انسان باشد:
برخلاف فرایندهای بسیاری که به تا شدن پروتئین کمک می کنند، تا شدن ناقص پروتئین اتفاق می افتد.در حقیقت، تا شدن ناقص پروتئین مشکل اساسی در تمام سلولها بوده و یک چهارم یا بیشتر پلی پپتیتدهای سنتز شده ممکن است به دلایل تا شدن ناصحیح تخریب شوند. در بعضی موارد تا شدن ناقص باعث ایجاد یا پیشرفت بیماری های شدیدی می شود.
بسیاری از بیماریها شامل، دیابت نوع2، آلزایمر، هانتیگتون و بیماری پارکینسون حاصل مکانیسم شایع تا شدن ناقص هستند. در اکثر موارد یک پروتئین محلول که به طور طبیعی از سلول ترشح می شود، به حالت تا شده ناقص از سلول ترشح شده و به یک رشته آمیلوئید خارج سلولی نا محلول تبدیل می شود. به این بیماریها مجموعا آمیلوئیدوز گفته می شود.
این رشته های بسیار منظم و غیر شاخه دار به اندازه 7- 10نانومتر بوده و دارای مقادیر زیادی صفحاتB هستند.رشته هایB به صورت عمود بر محور فیبرها آرایش می یابند.در بعضی از فیبرهای آمیلوئید ساختار کلی، مانند آمیلوئید B-پپتید ایجاد صفحهB دو لایه و طویل می نماید.
بسیاری از پروتئین ها میتوانند بعنوان یک ساختار فرعی نسبت به کنفورماسیون تاشده ی طبیعی خود ساختار رشته ای آمیلوئید به خود گرفته و بسیاری از این پروتئینها دارای واحدهای اسید آمینه آروماتیک در قسمت هسته ای صفحهB هستند. این پروتئینها با کنفورماسیون تاشده ی ناکامل ترشح می شوند.هسته صفحهB یا قسمتی از آن قبل از اینکه کل پروتئین به شکل کامل تا شود، تشکیل شده و صفحاتB در فیبریل در حال رشد باقی میمانند.
به دلیل اینکه بسیاری از مولکولهای پروتئینی به طور طبیعی تا میخورند، ظهور علائم در آمیلوئیدوزها بسیار آهسته است.اگر شخصی جهشی را به ارث ببرد، مانند جایگزینی یک واحد آروماتیک در موقعیتی که ایجاد رشته های آمیلوئیدی را راحت نماید،علائم بیماری ممکن است در سنسن پایین مشاهده شوند. ظرفیت پایین برداشت پروتئنهای ناقص تا شده ممکن است در این بیماریها دخیل باشد. بیش از 80 آمیلوئیدوزبا جهش در ترانس تیرتین(پروتئینی که به هورمون های تیروئیدی متصل شده وآنها را حمل می کند وانها را در کل بدن و مغز توزیع می نماید.) در ارتباط هستند.انواع متعددی از جهشها در این پروتئین به رسوب آمیلوئید اطراف بافت های مختلف منجر شده و بنابراین علائم متعددی ایجاد می نماید. آمیلوئیدوزها با جهش های ارثی در پروتئین های لیزوزیم، زنجیره آلفای مربوط به فیبرینوژن و آپولیپوپروتئینA-I و A-II مرتبط می باشند.
تعدادی از بیماری های آمیلوئئید با اندام های خاصی مرتبط هستند. پروتئین آمیلوئید تنها توسط بافت درگیر ترشح شده و غلظت موضعی بالای آن به رسوب آمیلوئید اطراف آن بافت منجر می شود (اگرچه مقداری از پروتئین می تواند به صورت سیستمیک توزیع شود.). یکی از محل های شایع رسوب آمیلوئید نزدیک سلول هایB پانکراس است که مسئول ترشح انسولین و تنظیم متابولیسم گلوکز است. ترشح پپتید کوچک (37آمینواسیدی) توسط سلول هایB که پلی پپتید آمیلوئید جزیره ای(IAPP) یا آمیلین نام دارد، می تواند به رسوب آمیلوئید اطراف جزایر پانکراس منجر شده و رفته رفته سلول ها را از بین ببرد. یک فرد سالم 1تا 5/1 میلیون سلولB پانکراس دارد. با از دست رفتن پیشرونده این سلول ها، هوموستاز گلوکز تحت تاثیر قرار گرفته و هنگامی که 50درصد یا بیشتر سلول ها از بین رفتند، این وضعیت به دیابت ملیتوس نوع2(ظهور در بزرگسالان) منجر می شود.
بیماریهای رسوب آمیلوئید که خصوصا در افراد مسن تخریب نورون ها را آغاز می نمایند، نوع خاصی از آمیلوئیدوز موضعی است.
بیماری آلزایمر با رسوب آمیلوئید در نورون ها ارتباط دارد که این رسوب شامل پروتئینی است که آمیلوئید B-پپتید نام دارد. به نظر می رسد که این رسوب آمیلوئیدی علت اولیه بیماری آلزایمر است، ولی نوع دوم تجمعات شبه آمیلوئیدی که دارای پروتئین tau هستند، نیز به صورت داخل سلولی در بیماران مبتلا به آلزایمر وجود دارند. جهش های ارثی در پروتئین tau باعث ایجاد آلزایمر نشده بلکه ایجاد زوال عقل پیشانی-گیجگاهی و پارکینسونیسم(یک بیماری که علائمی شبیه پارکینسون دارد.) می نماید که می تواند به همان اندازه مخرب باشد.
چندین بیماری تحلیل برنده عصبی مستلزم تجمع داخل سلولی پروتئین های ناقص تا شده هستند. در بیماری پارکینسون، حالت ناقص تاشده پروتئین آلفا سینوکلئین به صورت توده های مارپیچی رشته ای به نام اجسام لوی تجمع می یابند. بیماری هانتیگتون را درگیر می نماید که دارای تکرار پلی گلوتامینی طویلی است. در بعضی افراد تکرار پلی گلوتامین طویل تر از حالت طبیعی بوده و نوع بسیار ظریفی از تجمعات داخل سلولی ایجاد می شود. ارتباط بعضی از این بیماری های نورودژنراتیو با آمیلوئیدوز بحث انگیز است، اما مشخص شده است که این تجمع دارای مقادیر بالایی از ساختارهایB بوده و نامحلول هستند که بیانگر بعضی ساختارها و مکانیسم تشکیل مشترک هستند.
تا شدن ناقص پروتئین به شکل آمیلوئید به ایجاد بیماری شدید منجر نمی شود. برای مثال فیبروز سیستیک به علت نقص در پروتئین متصل به غشا به نام تنظیم کننده هدایت غشایی فیبروز سیستیک(CFTR) است، که به عنوان کانالی برای یون کلر عمل می نماید. شایع ترین جهش ایجاد کننده فیبروزسیستیک،حذف واحد Phe(فنیل آلانین) موقعیت508 در CFTR است که باعث تاشدن غلط پروتئین می شود. مقادیر زیادی از این پروتئین تخریب شده و فعالیت طبیعی آن از بین می رود. بسیاری از جهش های مرتبط با بیماری در کلاژن نیز باعث تاشدن ناقص پروتئین می شود. نوع قابل توجهی از تاشدن ناقص پروتئین در بیماری پریون دیده می شود.