پیدا شدن حلقه گمشده در مکانیسم سرکوب تومور
پیدا شدن حلقه گمشده در مکانیسم سرکوب تومور
|
|
به گزارش پژوهشکده مجازی بیوتکنولوژی پزشکی ، این تیم، به رهبری پروفسور Yoshiaki Ito در CSI سنگاپور ، نشان دادند که RUNX3 یک جزء اصلی در مکانیزم سرکوب تومور می باشد که شامل P53 (یک پروتئین سرکوبگر تومور که تکثیر سلولی را کنترل کرده و از سرطان جلوگیری می کند) است. علاوه بر این، تیم تحقیقاتی نشان داد که RUNX3 یک نقش محوری در ممانعت از تشکیل اولیه تومور دارد.
اگر چه مطالعه حاضر بر روی سرطان ریه متمرکز شده است، نتایج آن به توضیح توسعه سایر سرطانهای انسانی کمک می کند.
جهش ژن p53، تقریبا در 50 درصد از تمام انواع سرطان ها رخ می دهد. این امر نشان می دهد که غیر فعال شدن P53 یکی از راه انداز های اصلی در توسعه سرطان است.P53 دارای اثرات متعددی (افزایش ترمیم DNA، توقف تکثیر سلولی و یا توسعه مرگ سلول) برای مهار رشد سرطان است.
این تیم تحقیقاتی علاوه بر این، یک جزء گمشده مهم در مسیر مهار تومور را نشان داد که عملکرد P53 را کنترل می کند.
پروفسور Ito می گوید: شناسایی RUNX3 به عنوان جزء کلیدی نشان دهنده این موضوع است که چرا غیرفعال شدن ژن RUNX3 به ویژه از طریق مکانیسم های اپی ژنتیک بسیار در سرطان شایع است.
از نقطه نظر بالینی، این یافته ها در تشخیص و پیشگیری از سرطان در مراحل اولیه کاربرد دارد. غیرفعال شدن اپی ژنتیکی RUNX3 توسط متیلاسیون DNA علامت گذاری می شود، این راه می تواند برای تشخیص زود هنگام یا پیش بینی طیف گسترده ای از سرطان ها به کار رود. همچنین نشان داده شده است که اگر با ابزار های درمانی، غیر فعال شدن RUNX3 را معکوس کرد رشد سرطان ممکن است مهار شود. او اضافه کرد: بنابراین این احتمال وجود دارد که بسیاری از رویکردهای جدید در درمان یا پیشگیری سرطان ایجاد شود.
نقش RUNX3 در مهار تشکیل تومور
سرطان ریه، سرطان شایع در سراسر جهان است، و اولین سرطان کشنده برای هر دو گروه مردان و زنان در آسیای میانه و سنگاپور است. نوع شایع سرطان ریه (موسوم به adenocarcinoma) غالبا در تغییرات ژنتیکی انکوژن K- RAS مشاهده می شود.
در سلول های نرمال، K-Ras توسط یک سیگنال کوتاه مدت فعال می شود تا رشد سلول را القاء کند و پس از آن به سرعت غیر فعال می شود. با این حال در سرطان ریه، یک نسخه جهش یافته از ژن K-Ras (K-RasG12D ) بیان شده است.K-RasG12D به جای پاسخ به سیگنال رشد به طور مداوم باعث تحریک رشد سریع وکنترل نشده سلولی در سلول های سرطانی می شود. سلول های طبیعی به نوبه خود در مواجهه با فعال سازی چنین انکوژنهایی مسیرهای مهار سرکوبگر تومور را برای متوقف کردن رشد و یا کشتن سلول های غیر طبیعی روشن می کنند.
در حال حاضر، بهترین نمونه مورد مطالعه قرار گرفته از سرکوبگر تومور، P53 است که عموما در اکثر سرطان های انسانی غیر فعال است. فعالیت p53 شدیدا توسط ژنی موسوم بهMDM2 (که عملکرد رشد و مهاری p53 را محدود می کند) و مهارکننده آن بنام p14ARF، تنظیم می شود. در حالی که دانشمندان دریافته اند که p14ARF موجب مهار MDM2 و در نتیجه فعالیت P53 را به پیش می برد، اما معلوم نیست چگونه p14ARF تحریک می شود.
تیم تحقیقاتی برای پر کردن این شکاف علم، مکانیسم های ایجاد کننده سرطان ریه توسط K-RAS را مورد مطالعه قرار دادند. آنها دریافتند که در پاسخ به K-RasG12، p14ARF توسط RUNX3 و در همکاری با پروتئین دیگری به نام BRD2 تحریک می شود. این نشان می دهد که RUNX3 یکی از اجزای اصلی مسیر سرکوبگر تومور است و شامل p53 می باشد.
کشف ارتباط بین RUNX3 و BRD2 مسیرهای جدید را در مطالعه مکانیسم های پیچیده تنظیم کننده بیان ژن واختلالات مرتبط با توسعه سرطان آغاز می کند.
RUNX اولین خط دفاعی در برابر شکل گیری سرطان است
یکی دیگر از موفقیت های مهمی که توسط پروفسور Ito و تیم اش به دست آمد، کشف نقش های مختلف RUNX3 وp53 در سرکوب تومور بود.
اگرچه از سال 2010 مشخص شد که p53 به طور موثر می تواند سلول های سرطانی را از بین ببرد، اما نمی تواند به سطوح پایین محرک های سرطانی پاسخ دهد و مانع مراحل اولیه رشد سرطان شود.
تیم تحقیقاتی نشان داد که غیرفعال RUNX3 به تنهایی در کمتر از چهار ماه منجر به توسعه سریع پیش سرطان آدنوم ( تومور خوش خیم است که در طول زمان به بدخیم تبدیل) می شود. از سوی دیگر، نشان داده شده است که غیر فعال سازی ژن p53 به تنهایی منجر به القاء آدنوم نمی شود. این تیم با نشان دادن اینکه RUNX3 مانع از تشکیل آدنوم می شود، به درک بهتر جنبه های مهم مکانیزم سرکوب تومور کمک کردند.
به گفته پروفسور Ito، احتمالا بدن ما توسط دو خط از مکانیسم های دفاعی در برابر توسعه سرطان ریه محافظت می شود.ا.لین خط مربوط بهRUNX3 می شود که از تشکیل آدنوم محافظت می کند در حالی که p53 خط دوم را در محافظت در برابر تشکیل آدنوکارسینوم تشکیل می دهد. از آنجا که p53 غالبا در انواع مختلف سرطان غیر فعال است بررسی این موضوع مهم است که آیا انواع دیگر سرطان نیز دو خط از مکانیسم های دفاعی را نشان می دهند.
گام بعدی
p53 اغلب جهش می یابد و بازگشت این جهش به منظور اهداف درمانی عملا غیر ممکن است. در مقابل، RUNX3 توسط متیلاسیون DNA (یعنی غیر فعال کردن اپی ژنتیک) غیر فعال می شود، یک رویداد شیمیایی بدون تغییر اطلاعات کد، آن را خاموش می کند.
پروفسور Ito می گوید: آزمایشات بالینی نشان داده شده است که فعال شدن مجدد ژنهای غیرفعال امکان پذیر است. در واقع، می توان ژن RUNX3 را در سلول های سرطانی فعال کرد. بنابراین ، وظیفه فوری این تیم پیدا کردن راهی برای روشن کردن فعالیت ژن RUNX3 است. از آنجا که عملکرد RUNX3 در مراحل ابتدایی سرطان است، برگشت RUNX3 غیرفعال، می تواند با ممانعت از تغییرات نئوپلاستیک دائمی باعث توقف توسعه سرطان را شود.
منبع:
You-Soub Lee, Jung-Won Lee, Ju-Won Jang, Xin-Zi Chi, Jang-Hyun Kim, Ying-Hui Li, Min-Kyu Kim, Da-Mi Kim, Byeung-Sub Choi, Eung-Gook Kim, Jin-Haeng Chung, Ok-Jun Lee, You-Mie Lee, Joo-Won Suh, Linda Shyue Huey Chuang, Yoshiaki Ito, Suk-Chul Bae. Runx3 Inactivation Is a Crucial Early Event in the Development of Lung Adenocarcinoma. Cancer Cell, 2013; 24 (5): 603 DOI:10.1016/j.ccr.2013.10.003
